Neurobiologische Schizophreniekonzepte

Überblick und Einordnung

Neurobiologische Schizophreniekonzepte fassen Befunde und Theorien zusammen, die Schizophrenie als Krankheit mit biologischen Grundlagen untersuchen. Die Forschung befasst sich vor allem mit Genetik, Neurochemie und Neuropharmakologie, Veränderungen der Hirnstruktur sowie weiteren organischen Faktoren. Eine eindeutige neurobiologische Ursache der Schizophrenie wurde bislang nicht gefunden (Stand 2022). Wegen der unterschiedlichen Symptome wird nicht von einem einzigen spezifischen neurochemischen Störungsmuster ausgegangen.

Genetische Befunde

Schizophrenien treten zu etwa 80 % sporadisch auf, also ohne bekannte Erkrankung in der näheren Familie. Dennoch ist das Risiko für Verwandte ersten Grades deutlich erhöht. Bei einem Lebenszeitrisiko von ungefähr 1 % in der Durchschnittsbevölkerung beträgt es für Geschwister etwa 10 %, für zweieiige Zwillinge etwa 14 % und für eineiige Zwillinge etwa 46 %. Die hohe, aber nicht vollständige Übereinstimmung eineiiger Zwillinge spricht für eine genetische Komponente und zugleich für den Einfluss von Umweltfaktoren.

Adoptionsstudien ergaben, dass das Erkrankungsrisiko nicht vom Erziehungsstil der leiblichen oder der Pflegeeltern abhängt. In einer Studie hatten biologische Verwandte von Indexfällen 44 Schizophreniefälle unter 279 Personen (15,8 %), während in den Adoptivfamilien 2 Fälle unter 111 Personen (1,8 %) vorkamen. Die Ergebnisse verschiedener Studien unterscheiden sich teilweise stark, vermutlich wegen des Studiendesigns. Der Vererbungsmodus ist weiterhin unklar; auch ein Unterschied zwischen familiärer und sporadischer Schizophrenie ist nicht gesichert.

Molekulargenetische Forschung nutzt Koppelungsstudien und Assoziationsstudien. Koppelung bedeutet, dass ein vermutetes Krankheitsgen nahe bei einem Markergen auf demselben Chromosom liegt; diese Methode eignet sich besonders für mendelsche Erbgänge. Assoziationsstudien suchen nach Sequenzvarianten, die gemeinsam mit einem Merkmal vererbt werden, haben aber eine geringere Aussagekraft.

Als wichtige Kandidatengene wurden unter anderem genannt:

• Dysbindin (DTNBP1) auf Chromosom 6p22.3, möglicherweise mit Einfluss auf Glutamatfunktionen.
• Neuregulin 1 (NRG-1) auf Chromosom 8p21; Veränderungen von NRG-1 und seinem Rezeptor ErbB4 könnten das Erkrankungsrisiko erhöhen.
• DISC1, das bei einer balancierten Translokation t (1, 11)(q42; q14.3) untersucht wurde und möglicherweise an der neuronalen Migration beteiligt ist.
• DAOA auf Chromosom 13q22.34, das über D-Serin und den NMDA-Glutamat-Rezeptor wirken könnte.
• COMT auf Chromosom 22q11, ein Enzym zum Dopaminabbau. Ergebnisse zur Valin-Variante und Schizophrenie sind widersprüchlich.
• RGS4 auf Chromosom 1q22, das dopaminerge, serotonerge und glutamaterge Aktivität beeinflusst.

Dysbindin und NRG1 gelten als die aussichtsreichsten dieser Kandidaten. Da Marker auf fast allen Chromosomen außer Nummer 23 gefunden wurden, wird jedoch bezweifelt, ob die bisherigen Suchstrategien zu einem einzelnen „Schizophrenie-Gen“ führen können.

Neurochemische Hypothesen

Klassische Neuroleptika wirken vor allem durch Blockade von Dopaminrezeptoren. Im Gehirn gibt es vier dopaminerge Systeme: Das nigrostriatale System ist an Bewegungen beteiligt, das tuberoinfundibuläre System reguliert die Prolaktinsekretion, das mesolimbische System Affekte und mesofrontocorticale sowie mesohippocampale Systeme Kognition und Gedächtnis. Die Blockade erklärt auch Nebenwirkungen: Bewegungsstörungen ähnlich wie bei Parkinson und einen Anstieg von Prolaktin im Serum.

Dopaminrezeptoren werden in D1- und D2-Familie eingeteilt. Zur D1-Familie gehören D1 und D5, zur D2-Familie D2, D3 und D4. Für die antipsychotische Wirkung sind hauptsächlich D2-Rezeptoren wichtig. Bei üblichen Dosen typischer Neuroleptika sind 70–80 % der Rezeptoren blockiert. Zwischen Respondern und Non-Respondern wurden dabei keine Unterschiede festgestellt. Klassische Neuroleptika blockieren auch D1-Rezeptoren, atypische Neuroleptika unter anderem Serotonin-Rezeptoren.

Die Dopaminhypothese, in den 1960er Jahren von Carlson und Snyder formuliert, nimmt an, dass psychotische Symptome durch einen Dopaminüberschuss entstehen. Dafür sprechen die psychoseauslösenden Wirkungen von Amphetamin, das Dopamin freisetzt und dessen Inaktivierung hemmt, sowie das schnelle Ansprechen von Amphetaminpsychosen auf Neuroleptika. Gegen eine einfache Erklärung spricht, dass eine Dopaminblockade Minussymptome verstärken kann und die klinische Wirkung von Neuroleptika oft erst nach Tagen oder Wochen einsetzt, obwohl die Rezeptoren spätestens nach zwei Stunden besetzt sind. Als möglicher verzögerter Wirkmechanismus wird ein Depolarisationsblock vermutet.

Die Glutamathypothese stützt sich besonders auf Phencyclidin (PCP) und Ketamin. Diese Stoffe können akute Psychosen mit Positiv- und Negativsymptomen auslösen; die PCP-Psychose gilt daher als Modell für Schizophrenie. Glutamat ist der wichtigste Neurotransmitter corticaler Neurone. Es gibt acht bekannte Glutamatrezeptoren: drei ionotrope und fünf metabotrope. Besonders der NMDA-Rezeptor wird intensiv untersucht.

Auch Serotonin beeinflusst Wahrnehmung und Empfinden. Die Wirkung klassischer Halluzinogene wie Meskalin wird vor allem mit dem 5-HT_{2A}-Rezeptor verbunden. Eine schlüssige Erklärung der Schizophrenie ergibt sich daraus aber nicht, weil Betroffene serotonerg ausgelöste Psychosen anders erleben als ihre vertrauten Krankheitssymptome. Die Transmethylierungshypothese von Osmond und Symythies aus dem Jahr 1952 gilt als nicht belegt.

Hirnstruktur und Bildgebung

Computertomographie und Magnetresonanztomographie zeigten bei Menschen mit Schizophrenie links betont erweiterte Seitenventrikel. Dieser Befund ist nicht spezifisch für Schizophrenie, da er auch bei affektiven Störungen vorkommt. Er korreliert nicht eindeutig mit bestimmten Symptomen und findet sich auch bei nahen Verwandten. Eine mögliche Ursache ist eine geringere Zellzahl in ventrikelnahen Bereichen oder eine Volumenminderung, etwa im Hippocampus.

Volumetrische Studien fanden meist keine deutliche Veränderung des gesamten Hirnvolumens. Dagegen zeigte sich in der Mehrzahl von 20 Studien bis 2000 eine Verringerung der grauen Substanz bei unveränderter weißer Substanz. Eine Erweiterung der Seitenventrikel war der am häufigsten replizierte Befund: In einer Zusammenstellung von 28 Studien aus 1994 bis 2000 wurde sie in über 95 % der Fälle nachgewiesen. Ein größeres Ventrikelvolumen könnte mit weniger grauer Substanz zusammenhängen. Da bei Ersterkrankten und chronisch Erkrankten keine Unterschiede beim Ventrikelvolumen gefunden wurden, ist dies mit der Annahme einer neuronalen Entwicklungsstörung vereinbar.

Besonders gut untersucht ist der Temporallappen. Als sicherster Befund gilt eine Volumenreduktion links im Bereich des Planum temporale beziehungsweise Gyrus temporalis superior, wo das Wernicke-Sprachzentrum liegt. Im Hippocampus wurde häufig eine Volumenreduktion und eine verringerte Neuronengröße gefunden. Im Frontallappen ist die normale Asymmetrie rechts > links aufgehoben; insbesondere im dorsolateralen präfrontalen Cortex wurde eine Volumenminderung beschrieben. Beim Thalamus zeigte sich meist eine beidseitige Volumenreduktion mit Minderperfusion. Bei neuroleptisch behandelten Patienten wurden größere, bei unbehandelten Patienten kleinere Basalganglien beschrieben.

Funktionelle Bildgebung mittels PET, SPECT und fMRT belegt eine Hypofrontalität: Die frontale Hirndurchblutung ist um 1–8 % vermindert. Auch der dorsolaterale präfrontale Cortex ist weniger aktiv. Bei Patienten, die Stimmen hören, wurde dagegen eine Aktivierung im primären akustischen Cortex nachgewiesen. Im Hippocampus ist N-Acetyl-Aspartat reduziert, während Cholin unverändert bleibt; die Minderaktivierung wird daher nicht auf degenerative Prozesse zurückgeführt.

Neuropathologische Befunde zur Area entorhinalis sind umstritten. Beschrieben wurden abnorm und rotiert gelagerte Neuronen, die als mögliche Folge von Migrationsstörungen gelten. Die Studien umfassen jedoch kaum mehr als zwei Dutzend post-mortem untersuchte Patienten. Insgesamt fehlen Hinweise auf Veränderungen wie bei klassischen degenerativen Hirnkrankheiten, etwa Morbus Alzheimer, Multipler Sklerose oder Chorea Huntington.

Weitere organische Faktoren

Geburtskomplikationen können das Risiko für Schizophrenie höchstens um 1 % erhöhen. Möglich ist auch die umgekehrte Erklärung, dass eine genetische Disposition mit Reifungsstörungen verbunden ist, die sekundär zu Geburtskomplikationen führen.

Für Infektions- und Immunhypothesen gibt es keine soliden direkten Belege. Post-mortem wurden keine Hinweise auf entzündliche Erkrankungen des Zentralnervensystems gefunden; auch Ergebnisse zu Antikörpern gegen neurotrope Viren oder fremder DNA sind nicht konsistent. Epidemiologische Daten sprechen jedoch teilweise für einen Zusammenhang: Eine Virusgrippe der Mutter im zweiten Trimenon während Grippeepidemien könnte das spätere Erkrankungsrisiko des Kindes erhöhen. Zudem überwiegen Wintergeburten bei schizophrenen Patienten auf der Nordhalbkugel.

Neuere Forschung weist auf eine unspezifische Aktivierung von Teilen des Immunsystems und Veränderungen des Tryptophan- und Kynureninstoffwechsels hin. Beschrieben sind erhöhte L-Kynurenin- oder Metabolitenwerte, eine Kumulation von Kynurenin sowie eine Verschiebung hin zu Kynurensäure, Anthranilsäure und weiteren Stoffwechselprodukten. Häufig findet sich eine erhöhte Kynurenin/Tryptophan ratio, wenn Kynurenin vor der Hydroxylierung zu 3-Hydroxykynurenin durch Kynurenin-3-Monooxygenase (KMO) akkumuliert.