Mutation

Grundbegriff und Bedeutung

Eine Mutation ist in der Biologie eine spontan auftretende, dauerhafte Veränderung des Erbgutes. Sie betrifft zunächst das Erbgut nur einer Zelle, wird aber an deren Tochterzellen weitergegeben. Ein Organismus mit einem neuen, durch Mutation entstandenen Merkmal heißt Mutant; das neue Merkmal wird als Mutante bezeichnet.

Mutationen können sichtbare Auswirkungen auf Merkmale haben, müssen es aber nicht. Eine Mutation ohne erkennbare oder wirksame Veränderung kann eine stille Mutation sein. Wenn sich eine Mutation als deutlich anderer Phänotyp zeigt und in einer Population zu einem gewissen Anteil, nämlich über 1 %, stabil erhalten bleibt, spricht man von Polymorphismus. Polymorphismus ist eine wichtige Voraussetzung für die Entstehung neuer Arten und damit für Biodiversität.

Mutationen sind von Fällen zu unterscheiden, in denen sehr seltene rezessive Erbanlagen plötzlich sichtbar werden, weil sie von unauffälligen heterozygoten Vorfahren vererbt wurden. Solche Fälle werden manchmal fälschlich für Mutationen gehalten. Echte Mutationen können spontan, also stochastisch, auftreten oder durch äußere Einflüsse wie UV-Strahlung, ionisierende Strahlung oder erbgutverändernde Chemikalien, sogenannte Mutagene, verursacht werden.

Arten nach Erblichkeit und Ursache

Nach der Erblichkeit unterscheidet man Keimbahnmutationen und somatische Mutationen. Keimbahnmutationen betreffen Eizellen oder Spermien sowie deren Vorläufer vor und während der Oogenese beziehungsweise Spermatogenese. Sie können über die Keimbahn an Nachkommen vererbt werden und sind deshalb für die Evolution besonders wichtig. Auf den Organismus, in dem sie entstehen, haben sie in der Regel keine direkten Auswirkungen.

Somatische Mutationen betreffen Körperzellen außerhalb der Keimbahn. Sie wirken sich auf den Organismus aus, in dem sie auftreten, werden bei generativer Vermehrung aber nicht an Nachkommen weitergegeben. Bei vegetativer Vermehrung können sie dagegen weitergegeben werden. Somatische Mutationen sind medizinisch bedeutsam, weil sich normale Körperzellen durch sie unter anderem in ungebremst wuchernde Krebszellen verwandeln können. Auch beim Altern spielen sie eine Rolle.

Nach der Ursache unterscheidet man Spontanmutationen und induzierte Mutationen. Spontanmutationen entstehen ohne besondere äußere Ursache, zum Beispiel durch chemischen Zerfall eines Nukleotids: Aus Cytosin kann durch spontane Desaminierung Uracil entstehen. Auch Protonen-Tunneln in DNA wird genannt. Induzierte Mutationen werden durch Mutagene ausgelöst, also durch mutationsauslösende Stoffe oder Strahlen.

Mechanismen und Größe der Veränderung

Mutationen können durch verschiedene Mechanismen entstehen. Bei der Replikation bauen DNA-Polymerasen nach Vorlage einen komplementären DNA-Strang auf, dabei können Fehler auftreten. Manche DNA-Polymerasen besitzen Proof-reading-Aktivität, also eine Art Korrekturlesen, durch die Fehleinbauten erkannt und korrigiert werden können. Die DNA-Polymerase α der Eukaryoten besitzt diese Aktivität jedoch nicht. Auch Fehler bei prä- und postreplikativen Reparaturmechanismen können Mutationen verursachen. Bei einer Fehlpaarung zwischen zwei DNA-typischen Nukleotiden trifft das Reparatur-Enzym eine Entscheidung mit 50-prozentiger Fehlerwahrscheinlichkeit.

Weitere Mechanismen sind ungleichmäßiges Crossing-over bei der Meiose, Non-Disjunction und die Integration oder das Herausspringen von Transposons oder Retroviren. Non-Disjunction bedeutet Fehlsegregation: Chromosomen werden fehlerhaft auf Tochterzellen verteilt, wodurch Trisomien oder Monosomien entstehen können. Transposons oder Retroviren können in Gene oder genregulatorische Bereiche eingebaut oder daraus entfernt werden und dadurch die Aminosäuresequenz eines Proteins oder die Häufigkeit seiner Bildung verändern.

Nach Größe und Ort unterscheidet man Genmutationen, Chromosomenmutationen und Genommutationen. Eine Genmutation betrifft nur ein Gen und ist mikroskopisch nicht sichtbar; sie kann nur durch DNA-Analyse festgestellt werden. Dazu gehören Punktmutationen, bei denen eine organische Base verändert wird, sowie Raster- oder Frameshift-Mutationen. Eine Frameshift-Mutation entsteht durch Insertion oder Deletion einer Basenzahl, die kein Vielfaches von drei ist, und verändert wegen der Triplettcodierung meist die ganze Struktur eines Gens. Chromosomenmutationen verändern die Struktur einzelner Chromosomen und sind im Lichtmikroskop erkennbar, etwa beim Katzenschrei-Syndrom, bei dem ein Abschnitt des Chromosoms 5 fehlt. Genommutationen verändern die Zahl ganzer Chromosomen oder Chromosomensätze, zum Beispiel beim Downsyndrom, bei dem Chromosom 21 dreifach vorhanden ist.

Folgen für Proteine und Organismen

Mutationen können danach beschrieben werden, wie sie ein Protein verändern. Trunkierende Mutationen führen in einem proteincodierenden Abschnitt zu einem verkürzten Genprodukt. Bei Gain-of-Function-Mutationen gewinnt das Genprodukt an Aktivität und wird hypermorph genannt; entsteht ein völlig neuer Phänotyp, heißt das Allel neomorph. Bei Loss-of-Function-Mutationen wird das Genprodukt funktionslos. Ist der Funktionsverlust vollständig, spricht man von Nullallel oder amorphem Allel; bleibt ein Teil der Wildtypfunktion erhalten, heißt es hypomorphes Allel.

Haploinsuffiziente Mutationen sind Loss-of-Function-Mutationen in einem Gen, bei dem schon die Halbierung der exprimierten Gendosis, also der mRNS-Menge, einen veränderten Phänotyp auslöst. Das betrifft diploide Organismen mit heterozygotem, monoallelischem Genotyp. Dominant negative Mutationen führen ebenfalls zum Funktionsverlust des Genprodukts; das mutierte Protein kann zusätzlich die Funktion des verbliebenen Wildtyp-Allels unterdrücken.

Für den Organismus können Mutationen neutral, still, konditional-letal oder letal sein. Neutrale Mutationen können den Phänotyp verändern, haben aber keine Fitnesskonsequenzen. Stille Mutationen lassen das gebildete Protein unverändert; trotzdem kann es Veränderungen geben, weil die Faltung der mRNA beim Verlassen des Zellkerns die Menge des gebildeten Proteins beeinflussen kann. Konditional-letale Mutationen töten einen Organismus nur unter bestimmten Wachstumsbedingungen. Letale Mutationen töten einen Organismus nach ihrem Auftreten unabhängig von seiner Lebensphase.

Häufigkeit und Wirkung

Beim Menschen wurde die Zahl von Neumutationen, also De-novo-Mutationen, durch Sequenzierung der DNA von Vater, Mutter und Kind bestimmt. Im Durchschnitt fand man 45 Neumutationen. Etwa 80 % der Mutationen stammen aus den Spermien des Vaters. Da die Spermatogenese beim Mann kontinuierlich verläuft und die Zahl der DNA-Replikationen mit dem Alter zunimmt, steigt die Zahl der Neumutationen mit dem Alter des Vaters: Ein Vater von 20 Jahren trägt 20 Mutationen bei, ein Vater von 40 Jahren 40 Mutationen. Bei Frauen stieg die Zahl der Neumutationen zwischen 20 und 40 Jahren von 7 auf 12, obwohl die Eizellen schon vor der Geburt angelegt sind. Daraus folgt, dass Neumutationen nicht nur bei der DNA-Replikation entstehen.

Eine Sequenzanalyse der proteincodierenden DNA von 60.706 Personen fand 7,4 Millionen Varianten. Das entspricht im Schnitt einer Mutation an jedem 8. Basenpaar der DNA des Menschen.

Viele Mutationen haben keine Folgen für den Organismus, etwa wenn die betroffene Stelle nicht für genetisch relevante Information genutzt wird, zum Beispiel in Pseudogenen oder nichtcodierender DNA. Auch wegen des genetischen Codes kann eine Mutation folgenlos bleiben, weil mehrere Codons dieselbe Aminosäure codieren. Solche stillen oder stummen Mutationen und andere neutrale Veränderungen können genutzt werden, um Verwandtschaftsbeziehungen abzuleiten oder eine durchschnittliche Mutationsrate abzuschätzen. Die neutrale Theorie der molekularen Evolution besagt, dass die meisten genetischen Änderungen neutral sind; diese Hypothese ist umstritten und Gegenstand aktueller Forschung.

Negative Folgen treten besonders bei größeren Veränderungen des Erbguts auf. Beispiele sind Erbkrankheiten wie Sichelzellenanämie, Phenylketonurie, Albinismus, Mukoviszidose, bestimmte Formen von Minderwuchs, Rot-Grün-Schwäche und Bluterkrankheit. Positive Mutationen sind seltener als neutrale oder negative, können sich aber durch natürliche Selektion in einer Population ausbreiten. So sind bei heterozygoten Merkmalsträgern einer Sichelzellenanämie die Folgen von Malaria weniger schlimm; deshalb ist diese Mutation in von Malaria betroffenen Gebieten häufiger.

Beispiele und Nutzung

Die Sichelzellenanämie entsteht durch eine Mutation im Gen einer Hämoglobin-Untereinheit. Sie führt zu sichelförmigen roten Blutkörperchen und verringerter Sauerstoffaufnahme. Gleichzeitig kann dieselbe Mutation in heterozygoter Form in Malariagebieten einen Vorteil bringen.

Bei Manx-Katzen entstand durch Genmutation infolge extremer Inzucht Schwanzlosigkeit, verbunden mit Skelettmissbildungen und weiteren Fehlbildungen. Manx-Katzen sind in diesem mutierten Gen M nie reinerbig, sondern haben die Kombination Mm; bei der Kombination MM sterben die Feten schon im Mutterleib. Die Sphynx-Katze hat kein Fell und wird seit 1966 aus einer in Kanada geborenen, natürlich mutierten Katze weitergezüchtet. Nacktmäuse entstanden 1961 in Glasgow durch eine Spontanmutation bei Albino-Mäusen; ihnen fehlt der Thymus, und sie sind ein wichtiger Modellorganismus in der Forschung.

Im Langzeitexperiment von Lenski mit Escherichia coli wurden Bakterien über zwei Jahrzehnte unter konstanten Bedingungen gehalten. Als Kohlenstoffquellen standen Glucose und Citrat zur Verfügung. Der Wildtyp von E. coli kann Citrat nicht als Kohlenstoffquelle metabolisieren; 2003 traten jedoch Mutanten auf, die Citrat verstoffwechseln konnten.

Beim Menschen wird Laktose-Toleranz als Beispiel genannt: Nach Ansicht von Genetikern trat vor etwa 8.000 bis 10.000 Jahren im kaukasischen Raum eine Mutation auf, die die Laktosetoleranz über die Stillzeit hinaus auf die gesamte Lebensspanne ausdehnte. Außerdem werden Mutationen in den Genen Microcephalin und ASPM mit der Gehirnentwicklung beschrieben: Eine Haplogruppe D des Microcephalins entstand vor 37.000 Jahren und findet sich heute bei etwa 70 % aller Menschen; eine Haplogruppe D des ASPM entstand vor etwa 5.800 Jahren und kommt bei 30 % der Weltbevölkerung vor. Die genannte Parallelität zu kulturellen Entwicklungen wird von den Wissenschaftlern als Hinweis auf einen evolutionären Vorteil interpretiert.

Der Mensch nutzt Mutationen auch künstlich. Hermann Joseph Muller wies 1927 experimentell nach, dass Röntgenstrahlung Mutationen auslösen kann. Eine Anwendung ist die Bestrahlung von Blumen- und Pflanzensamen, um neue Formen zu erzeugen; wegen der breitgestreuten, umfangreichen und ungezielten Veränderung des Erbmaterials hat das Verfahren meist eine sehr geringe Erfolgsquote. Im Gartenbau heißt eine Mutation, aus der eine neue Sorte entsteht, auch „Abart“ oder „Sport“.