Aldolreaktion

Grundprinzip der Aldolreaktion

Die Aldolreaktion ist eine durch Säuren oder Basen katalysierte Reaktion von Aldehyden oder Ketonen. Sie ist ein grundlegendes Reaktionsprinzip der organischen Chemie, weil dabei neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen entstehen.

Bei der Aldoladdition, auch Aldolisation, greift ein Enol oder Enolat als Nukleophil (elektronenreiches Teilchen) eine Carbonyl-Komponente als Elektrophil (elektronenarmes Teilchen) an. Das Produkt ist ein β-Hydroxyaldehyd oder β-Hydroxyketon. Bei der anschließenden Aldolkondensation wird Wasser abgespalten; es entsteht eine α,β-ungesättigte Carbonylverbindung. Die Rückreaktion zu den Ausgangsverbindungen heißt Aldolspaltung oder Retroaldolreaktion.

Addition und Kondensation

Als Beispiel reagiert Acetaldehyd mit einem weiteren Molekül Acetaldehyd zu 3-Hydroxybutanal. Dieses β-Hydroxyaldehyd wird auch Aldol oder Acetaldol genannt. Bei der Aldolkondensation derselben Edukte entsteht dagegen Crotonaldehyd, also trans-2-Butenal, ein α,β-ungesättigter Aldehyd.

Sowohl die Addition als auch die Kondensation können säure- oder basenkatalysiert ablaufen. Grundsätzlich können beliebige Aldehyde und Ketone reagieren, sofern mindestens eines der Edukte in α-Stellung zur Carbonylgruppe ein H-Atom besitzt. Dieses α-ständige Wasserstoffatom ermöglicht die Bildung des für die Reaktion wichtigen Enols oder Enolats.

Gekreuzte und gezielte Reaktionen

Bei einer gekreuzten oder gemischten Aldolreaktion reagieren zwei Carbonylverbindungen mit unterschiedlichen organischen Resten miteinander. Haben beide Edukte eine ähnliche Carbonylaktivität, können vier verschiedene Aldole entstehen. Durch Stereoisomere, also Verbindungen mit gleicher Verknüpfung der Atome, aber unterschiedlicher räumlicher Anordnung, kann die tatsächliche Zahl noch größer sein. Deshalb verläuft die gekreuzte Aldolreaktion oft unselektiv.

Unerwünschte Reaktionen lassen sich durch starke Basen oder passend ausgewählte Edukte vermindern. Sind die Carbonylverbindungen unterschiedlich reaktiv, entstehen manchmal weniger als vier Aldole: Ein Aldehyd ist beispielsweise elektrophiler als ein Keton und wirkt in einer Mischung daher als Carbonylkomponente. Das Keton reagiert als Enol, weil der zusätzliche +I-Effekt einer Alkylgruppe das Alken stabilisiert.

Enthält eine der Carbonylverbindungen keine α-ständigen Wasserstoffatome, etwa Formaldehyd oder Benzaldehyd, verläuft die gekreuzte Aldolreaktion einheitlich. Solche Verbindungen können keine Enolate bilden und daher nicht mit sich selbst reagieren. Besonders selektiv ist die Reaktion, wenn ein Keton wie Aceton bei tiefer Temperatur mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) zunächst in ein Lithiumenolat überführt und anschließend mit einer zweiten Carbonylverbindung wie Acetaldehyd umgesetzt wird.

Räumliche Anordnung der Produkte

Bei der Aldoladdition kann einfache Diastereoselektivität auftreten. Die beiden zuvor sp²-hybridisierten Kohlenstoff-Atome des Enolats und der Carbonyl-Komponente bilden im Produkt eine gemeinsame Bindung und jeweils ein Stereozentrum. Sie können dabei bevorzugt dieselbe Relativkonfiguration einnehmen.

Erklärt wird dies mit dem Zimmerman-Traxler-Modell des Übergangszustands. Dieses Modell nimmt für den Übergangszustand eine pseudo-Sesselkonformation an.

Bedeutung in Synthese und Biochemie

Die Aldolreaktion wird sowohl im Labor als auch in der großtechnischen Produktion eingesetzt. Sie ist besonders für die Synthese von Naturstoffen bedeutsam. Mit ihr verwandt sind die Claisen-Kondensation, die Henry-Reaktion und die Knoevenagel-Reaktion. Eine asymmetrische Aldolreaktion unter milden Bedingungen ist die Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion.

Auch Enzyme nutzen Aldolreaktionen und Retroaldolreaktionen, um Kohlenstoffgerüste von Naturstoffen umzubauen. Beim aeroben Kohlenhydratabbau wird zu Beginn des Citratzyklus Citrat aus Oxalessigsäure und Acetyl-CoA durch eine Aldoladdition gebildet.

Bei der Biosynthese von Isoprenoiden über Mevalonsäure wird Acetyl-CoA mit Acetacetyl-CoA zu 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA verknüpft. Zunächst reagieren zwei Moleküle Acetyl-CoA durch Esterkondensation zu Acetacetyl-CoA. Dieses reagiert mit einem dritten Molekül Acetyl-CoA in einer Aldolreaktion. Nach Abspaltung von CoA und gleichzeitiger Reduktion der Carboxygruppe entsteht Mevalonsäure. In der Gluconeogenese reagieren Glycerinaldehyd-3-phosphat und Dihydroxyacetonphosphat zu Fructose-1,6-bisphosphat. Die frühere Annahme, eine Aldolkondensation sei ein wichtiger Schritt der pflanzlichen Stärkesynthese, gilt aufgrund neuerer Erkenntnisse als überholt.