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Zellzyklus
Da der DNA-Gehalt einer Zelle bzw. eines Zellkerns bei der Teilung (Mitose) halbiert wird, muss er vor der nächsten Teilung wieder verdoppelt werden. Diese …
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Grundprinzip des Zellzyklus
Der Zellzyklus ist die Abfolge verschiedener Aktivitätsphasen zwischen den Teilungen eukaryotischer Zellen. Bei der Mitose wird der DNA-Gehalt einer Zelle beziehungsweise eines Zellkerns halbiert. Deshalb muss die DNA vor der nächsten Teilung wieder verdoppelt werden. Die DNA-Verdopplung findet in der S-Phase statt, die Teilung in der M-Phase. Dazwischen liegen die G₁- und G₂-Phasen.
Die Abfolge lautet: G₁-Phase, S-Phase, G₂-Phase und M-Phase. Die drei Phasen G₁, S und G₂ bilden zusammen die Interphase. Aus der G₁-Phase kann eine Zelle in den G₀-Zustand wechseln, wenn sie sich nicht weiter vermehren soll.
Ablauf der einzelnen Phasen
Nach der Teilung der Mutterzelle treten die Tochterzellen in die Interphase ein. Die Genaktivität steuert dabei den Stoffwechsel der wachsenden Zelle. Der Zellkern entwickelt mindestens einen Nukleolus, der wegen seines Gehaltes an ribosomaler RNA ein Anzeichen für den zellulären Stoffwechsel ist. Ein zentraler Vorgang der Interphase ist die Verdoppelung der Chromosomen.
In der G₁-Phase, dem Zeitraum zwischen Kernteilung und DNA-Synthese, ergänzt die Zelle Zellbestandteile wie Zytoplasma und Zellorganellen. Sie bildet mRNAs für Histone und Replikationsenzyme, darunter DNA-Polymerasen und Ligasen, und erhöht den Vorrat an Desoxyribonukleosid-Triphosphaten. In tierischen Zellen trennen sich die beiden Zentriolen. Jedes Chromosom besteht in dieser Phase aus nur einer Chromatide beziehungsweise einer DNA-Helix. Der DNA-Gehalt beträgt 2 C; C bezeichnet die Größe des haploiden Genoms eines Organismus.
In G₀ verbleiben ruhende Zellen, die sich nicht weiter teilen. Nervenzellen und Muskelzellen der gestreiften Muskulatur teilen sich möglicherweise nie wieder. Leberzellen (Hepatozyten) und Lymphozyten können dagegen nach Wochen oder Monaten in G₀ bei Verletzung oder Zellverlust wieder in G₁ zurückkehren.
In der S-Phase wird die DNA im Zellkern verdoppelt. Die Replikation beginnt in jedem Chromosom an mehreren Ursprüngen. Neue Histone verpacken die replizierte DNA, außerdem verdoppeln sich die Zentriolen. Am Ende besteht jedes Chromosom aus zwei Chromatiden; die DNA-Menge ist von 2 C auf 4 C gestiegen.
In der G₂-Phase werden RNA-Moleküle und zellteilungsspezifische Proteine für die Mitose hergestellt. Das endoplasmatische Retikulum wird eingeschmolzen. In Geweben lösen sich Kontakte zu Nachbarzellen, die Zelle rundet sich ab und vergrößert sich durch Flüssigkeitsaufnahme.
In der M-Phase finden die Mitose, die Kernteilung (Karyokinese) und die Zellteilung (Zytokinese) statt. Die Mitose umfasst Prophase, Prometaphase, Metaphase, Anaphase und Telophase. Die Zellteilung beginnt meist bereits parallel zu den letzten Mitosephasen. Die DNA-Menge sinkt dabei wieder von 4 C auf 2 C. Wird die DNA weiter verdoppelt, ohne dass eine Zellteilung erfolgt, spricht man von Endoreplikationen. Diese werden in manchen Hochleistungszellen für eine erhöhte Proteinbiosynthese genutzt.
Dauer und Unterschiede zwischen Zelltypen
Die Dauer des Zellzyklus, also die Zeit zwischen aufeinanderfolgenden Zellteilungen, kann stark variieren. Bei Furchungsteilungen im frühesten Entwicklungsstadium tierischer Embryonen dauert ein Zyklus knapp 10 Minuten. Dabei fehlen die G₁- und G₂-Phase fast vollständig; S- und M-Phase sind beschleunigt. Bei Zellen, die sich zeitweilig oder endgültig nicht mehr teilen, ist der Zyklus am längsten, weil die Zellen nach der letzten Mitose in G₀ verharren.
Beispiele für die Dauer der Phasen:
- Schleimpilz (Physarum polycephalum): G₁ sehr kurz, S 02 h,0, G₂ 04 h, M 00,7 h, insgesamt 06,7 h.
- Bohne (Vicia faba), Meristem der Wurzelspitze: G₁ 0004 h, S 09 h, G₂ 03,5 h, M 02 h, insgesamt 18,5 h.
- Maus (Mus musculus), Tumorzellen in Kultur: G₁ 0010 h, S 09 h, G₂ 04 h, M 01 h, insgesamt 24 h.
- Mensch (Homo sapiens), Tumorzellen in Kultur: G₁ 0008 h, S 06 h, G₂ 04,5 h, M 01 h, insgesamt 19,5 h.
Regulation und Kontrollpunkte
Äußere Faktoren wie Zellgröße, Nährstoffangebot und die An- oder Abwesenheit von Nachbarzellen beeinflussen den Zellzyklus. Dicht gewachsene tierische Zellen teilen sich nicht weiter und wechseln in G₀. In Geweben steuern außerdem bestimmte Wachstumsfaktoren den Zyklus. Desoxythymidin und Aphidicolin können Zellen in Kultur in der S-Phase festhalten und dadurch eine Kultur synchronisieren.
Kontrollpunkte (Checkpoints) überwachen Dauer und Abfolge der Phasen. Der nächste Schritt beginnt erst, wenn der vorherige abgeschlossen ist. Bei Problemen kann der Zyklus angehalten (Arretierung) oder der programmierte Zelltod (Apoptose) eingeleitet werden.
Wichtige Zellzyklusproteine sind CDKs (Cycline Dependent Kinases) und Cycline. Sie werden zu bestimmten Zeitpunkten verstärkt gebildet, erreichen ein Maximum und werden danach schnell abgebaut. CDKs und Cycline bilden Komplexe. Deren Aktivierung erfolgt unter anderem durch Dephosphorylierung von Thr14 und Tyr15 durch cdc25; Wachstumsfaktoren und Protoonkogene beeinflussen ihre Aktivierung und Deaktivierung. CDKs phosphorylieren und aktivieren weitere Proteine und steuern so den Zellzyklus.
Beim Kontrollpunkt für DNA-Schäden führen fehlende Nukleotide, Störungen des DNA-Stoffwechsels oder Schäden durch Strahlen und chemische Mutagene zu einem Signal. p53 aktiviert p21; dadurch verharrt die Zelle in einer G-Phase oder in der S-Phase. In der S-Phase wird die DNA-Synthese durch Hemmung des Cyclin-D/CDK4/6-Komplexes, des Cyclin-E/CDK2-Komplexes und der Delta-Untereinheit der DNA-Polymerase gestoppt. Reparaturgene werden aktiviert.
Beim Kontrollpunkt der Spindelbildung wird die Trennung der Chromatiden in der Anaphase verhindert, bis alle Zentromere beziehungsweise Kinetochore mit Transportfasern des Spindelapparates verbunden und die Chromosomen an der Äquatorialplatte angeordnet sind.
Die Mitose wird durch den Mitosis Promoting Factor (MPF) eingeleitet. Dieser Proteinkomplex besteht aus der Cyclin-abhängigen Kinase CDK1 und Cyclin B. In aktiver Form phosphoryliert er unter anderem Histon H1. Dadurch wird die DNA spiralisiert (Supercoiling), was eine Grundvoraussetzung für den Beginn der Kernteilung ist.
Zellzyklus, Krebs und Nobelpreis
Bei neoplastischen Zellen, also Krebszellen, wird der Zellzyklus nicht mehr durch den Organismus kontrolliert. Die Zellen teilen sich autonom, und die Dauer ihres Zellzyklus ist gegenüber normalen Zellen verändert. Fehlregulationen können unkontrolliertes Zell- und Gewebewachstum verursachen. Dabei können wichtige Regulationsproteine wie p53 durch Mutationen verloren gehen oder übermäßig exprimiert werden.
Für ihre Entdeckungen zur Kontrolle des Zellzyklus erhielten Leland H. Hartwell (USA), Tim Hunt (UK) und Paul M. Nurse (UK) im Jahr 2001 den Nobelpreis für Medizin.
