Mitochondriopathie

Definition und Bedeutung

Mitochondriopathien sind Erkrankungen, die durch eine Fehlfunktion oder Schädigung der Mitochondrien entstehen. Mitochondrien sind Zellorganellen, deren wichtigste Aufgabe die Bereitstellung von Energie in Form von ATP ist. Deshalb verursachen ihre Funktionsstörungen häufig ausgeprägte Schwäche und Müdigkeit. Besonders betroffen sind Organe mit hohem Energiebedarf, vor allem Gehirn, Nervensystem und Sinnesorgane, Herz sowie Skelettmuskulatur.

Man unterscheidet ererbte und durch Umwelteinflüsse erworbene beziehungsweise sekundäre Mitochondriopathien. Die Übergänge können fließend sein: Eine zunächst subklinische, also kaum bemerkbare ererbte Störung kann erst im Erwachsenenalter durch zusätzliche Umweltfaktoren deutliche Beschwerden hervorrufen. Umgekehrt kann eine erworbene Schädigung weitergegeben werden, wenn ein hoher Anteil der Mitochondrien einer befruchteten Eizelle irreversibel geschädigt ist.

Ererbte und erworbene Formen

Ererbte Mitochondriopathien beruhen auf Genmutationen, die Strukturen, Enzyme oder Stoffwechselwege der Mitochondrien betreffen. Die mitochondriale DNA (mtDNA) umfasst 16.569 Basenpaare und codiert 13 Protein-Untereinheiten der Atmungsketten-Komplexe I, III, IV und V, außerdem 22 tRNAs und zwei rRNAs. Mutationen können diese mitochondrial codierten Bestandteile oder eines der ungefähr 1000 im Zellkern codierten und anschließend in die Mitochondrien importierten Proteine betreffen. Solche Defekte liegen bereits bei der Geburt vor; Symptome treten meist in Kindheit oder Jugend auf und betreffen besonders das Nerven- und Muskelsystem.

Mutationen der mtDNA werden ausschließlich mütterlich vererbt, weil die Mitochondrien der Spermien im bei der Befruchtung abgeworfenen Schwanzteil liegen und nicht in die Eizelle gelangen. Nukleär codierte Mitochondriopathien können dagegen autosomal-dominant, autosomal-rezessiv oder X-chromosomal vererbt werden. Da eine Eizelle Hunderte Mitochondrien enthält, die sich während der Embryonalentwicklung ungleichmäßig auf die Gewebe verteilen, kann der Anteil mutierter Mitochondrien stark schwanken. Diese Mischung aus mutierter und ursprünglicher mtDNA heißt Heteroplasmie. Das Mengenverhältnis beeinflusst die Ausprägung der Erkrankung; dadurch können selbst schwere oder tödliche Mutationen unbemerkt weitervererbt werden.

Bei erworbenen Mitochondriopathien verlieren Mitochondrien möglicherweise durch Umweltfaktoren oder als Folge einer anderen Erkrankung ihre Funktion. Dadurch verschlechtert sich die Energieversorgung von Zellen und Organen. Die Schädigung kann am Anfang einer Erkrankung stehen oder erst in einem fortgeschrittenen Stadium bedeutsam werden. Eine wesentliche mitochondriale Beteiligung gilt jedoch nur bei wenigen Erkrankungen als gesichert. Als mögliche Zusammenhänge nennt der Artikel unter anderem Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose, Diabetes mellitus, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Infektionen mit SARS-COV2 und Adipositas.

Energiegewinnung und biochemische Defekte

Mitochondrien gewinnen ATP durch Fettsäureverbrennung, den Abbau von Acetyl-CoA und die oxidative Phosphorylierung in der Atmungskette. Sind Strukturproteine der Fettsäureoxidation, des Citratzyklus oder der Atmungskette gestört, fehlt der Zelle Energie und ihre energieverbrauchenden Vorgänge werden gebremst. Weil einige Enzyme nur in bestimmten Geweben vorkommen, können je nach Defekt einzelne oder mehrere Organe betroffen sein.

Bei Defekten der Pyruvat-Oxidation ist der weitere Abbau von Pyruvat gestört. Pyruvat ist ein Schlüsselsubstrat der Glukoseverbrennung; dadurch kann das Endprodukt der Glykolyse, Acetyl-CoA, nicht in den Citratzyklus eingeschleust werden. Betroffen sein können verschiedene Untereinheiten des Pyruvatdehydrogenase-Komplexes. Für die häufigste Mutation besteht ein X-chromosomal semidominanter Erbgang.

Defekte des Fettstoffwechsels betreffen entweder die β-Oxidation, also den Abbau von Fettsäuren, oder ihren Transport in das Mitochondrium durch Carnitin. Dazu zählen der Carnitin-Transporter-Defekt sowie der Carnitinpalmitoyl-Transferase-Mangel I und II. Diese Erkrankungen werden autosomal-rezessiv vererbt.

Im Citratzyklus wird Acetyl-CoA aus Glykolyse oder Fettsäureabbau weiterverarbeitet. Bekannte Störungen sind der Ketoglutarat-Dehydrogenase-(KDH)-Mangel und der Fumarase-Mangel.

Die Atmungskette besteht aus fünf Enzymkomplexen und zwei Elektronenüberträgern in der inneren Mitochondrienmembran. Sie stellt im letzten Schritt aus ADP und einem Phosphat-Molekül ATP als allgemeine Energiewährung der Zelle her. Störungen können den Elektronentransport zwischen den Komplexen I bis IV oder die Phosphorylierung an der ATP-Synthase, dem Komplex V, betreffen. Da ihre Untereinheiten teils von mitochondrialer, teils von nukleärer DNA codiert werden, sind unter anderem X-chromosomale und autosomal-rezessive Erbgänge möglich.

Wichtige klinische Syndrome

Typische Symptomkombinationen werden als klinische Syndrome zusammengefasst. Dass dasselbe Syndrom durch unterschiedliche Mutationen entstehen kann, hängt mit der großen Zahl mitochondrialer Enzyme und ihrer unterschiedlichen Organspezifität zusammen.

Die chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO) beginnt meist zwischen 15 und 40 Jahren. Kennzeichnend sind fortschreitende Störungen der Augenbewegungen und herabhängende Augenlider (Ptosis). Einzelne Deletionen der mtDNA können die Ursache sein; vielfache Deletionen sprechen eher für einen nukleären Defekt, der die Vermehrung der mtDNA beeinträchtigt. Bei CPEOplus kommen unter anderem Muskelbeteiligung, Wachstumsstörungen, Polyneuropathie und kognitive Beeinträchtigungen hinzu. Der Übergang zum Kearns-Sayre-Syndrom (KSS) ist teilweise fließend. Beim KSS treten zusätzlich degenerative Netzhautveränderungen sowie eine Kardiomyopathie mit Reizleitungsstörungen auf; diagnostisch können erhöhte Laktat- und Pyruvatwerte im Liquor cerebrospinalis sein.

MERRF, die Myoklonus-Epilepsie mit „ragged red fibres“, gehört zu den progressiven Myoklonusepilepsien. Hinzu kommen eine schwere Erkrankung des Gehirns mit fortschreitender Demenz und Muskelschwäche mit typischem histologischem Bild. Der Beginn liegt gewöhnlich zwischen fünf und 15 Jahren.

MELAS steht für mitochondriale Encephalomyopathie, Lactatacidose und schlaganfallähnliche Episoden. Möglich sind außerdem Kleinwuchs, Migräne und Diabetes mellitus. Die Erkrankung beginnt etwa im Alter von 5–15 Jahren; gefunden wurde unter anderem ein Defekt in einem tRNA-Gen.

Die Lebersche Optikusatrophie (LHON) ist eine besondere Schädigung des Sehnervs mit Netzhautveränderungen und schmerzlosem Sehverlust. Sie betrifft häufiger Männer und beginnt meist in der zweiten Lebensdekade.

Das Leigh-Syndrom, auch subakute nekrotisierende Enzephalomyopathie genannt, zeigt sich meist im ersten oder zweiten Lebensjahr und kann auf verschiedenen mitochondrialen Primärdefekten beruhen. Typisch sind geistiger Entwicklungsrückstand oder der Verlust bereits erworbener Fähigkeiten, allgemeine Muskelschwäche, Augenbewegungs- und Schluckstörungen als Zeichen einer Hirnstammschädigung sowie Ataxie. Banale Infekte können eine akute Verschlechterung auslösen. Beschrieben sind mitochondriale und nukleäre Mutationen, unter anderem am mitochondrialen Ribosom.

Symptome und Diagnostik

Das Erscheinungsbild ist sehr vielfältig. Fast immer kommen neuromuskuläre Symptome vor, also Störungen von Nervensystem und Muskulatur. Sie können mit Erkrankungen des Herzmuskels, der Nieren und weiterer Organsysteme verbunden sein. Auch der Verlauf ist unterschiedlich, weil nicht alle Mitochondrien den Gendefekt tragen müssen und das Verhältnis mutierter zu unveränderter Mitochondrien die Schwere beeinflusst. Dennoch schreiten die meisten Erkrankungen rasch fort.

Ein Leitbefund ist die Laktatazidose, also eine Milchsäureüberladung. Sie entsteht, wenn sich Pyruvat vor dem Citratzyklus anstaut und deshalb verstärkt über den alternativen Weg zu Laktat abgebaut wird. Zur Stoffwechseldiagnostik gehören außerdem die Bestimmung organischer Säuren im Urin und der Aminosäuren im Serum.

Bei ausreichendem Verdacht kann eine Muskelbiopsie die Diagnose sichern. Charakteristisch sind sogenannte Ragged-Red-Fibers in der Gömöri-Trichrom-Färbung. Da diese und weitere enzymhistochemische Färbungen nur an unfixiertem Muskelgewebe aussagekräftig sind, sollte die Biopsie in einem entsprechend ausgestatteten Zentrum stattfinden.

Behandlung

Für ererbte Mitochondriopathien ist derzeit keine ursächliche Therapie möglich; behandelt werden vor allem die Beschwerden und Folgen. Wichtig ist eine ausreichende Versorgung mit Energie durch Glukose und Fette, sofern Defekte der Fettsäureoxidation ausgeschlossen wurden, sowie mit Flüssigkeit und Mineralien. Zustände mit erhöhtem Energieverbrauch sollen vermieden oder konsequent behandelt werden. Dazu gehören Fieber, weil jede Temperaturerhöhung den Stoffwechsel und Energiebedarf steigert, sowie Krampfanfälle.

Medikamente, die die Atmungskette hemmen, sollen vermieden werden; dazu gehört auch das Antikonvulsivum Valproat. Bei einer akuten Verschlechterung kann die Laktatazidose mit Puffersubstanzen behandelt werden. Außerdem gibt es Behandlungsversuche mit Vitaminen und Cofaktoren der Atmungskette wie Coenzym Q10, Biotin, Thiamin und Kreatin. Ein genauer Wirksamkeitsnachweis fehlt, dennoch können diese Mittel versucht werden. Im Bereich der Reproduktionsmedizin existiert zudem die Mitochondrial Replacement Therapy.