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Mitochondrium
Mitochondrien regenerieren über die Atmungskette das energiereiche Molekül Adenosintriphosphat (ATP). Neben dieser oxidativen Phosphorylierung erfüllen sie …
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Bedeutung und grundlegende Aufgaben
Mitochondrien sind Zellorganellen, die von einer Doppelmembran umschlossen sind und eigene Erbsubstanz, die mitochondriale DNA (mtDNA), enthalten. Sie kommen in den Zellen fast aller Eukaryoten vor, nicht aber bei Prokaryoten. Ihre Formen reichen von Kugeln und Röhren bis zu verzweigten Netzwerken; ihr Durchmesser beträgt etwa 0,5–1,5 Mikrometer.
Ihre bekannteste Aufgabe ist die Regeneration von Adenosintriphosphat (ATP), dem wichtigsten kurzfristigen Energieträger der Zelle. Dazu bauen sie Nährstoffe ab und nutzen die Atmungskette sowie die oxidative Phosphorylierung. Außerdem sind sie an der Bildung von Eisen-Schwefel-Clustern, der mitochondrialen Fettsäuresynthese, der Calcium-Homöostase und dem programmierten Zelltod, der Apoptose, beteiligt. Die Herstellung von Eisen-Schwefel-Clustern gilt inzwischen als ihre essenzielle Funktion, weil diese Cluster unter anderem von vielen Enzymen der Atmungskette benötigt werden.
Zellen mit hohem Energiebedarf besitzen besonders viele Mitochondrien, etwa Muskel-, Nerven-, Sinnes- und Eizellen. In Herzmuskelzellen nehmen sie bis zu 36 % des Volumens ein. Typisch sind etwa 1000 bis 2000 Mitochondrien pro Zelle und ein Volumenanteil von 25 %, doch die Werte schwanken stark. Eine reife menschliche Spermazelle besitzt etwa vier bis fünf Mitochondrien im Mittelstück, eine reife Eizelle dagegen mehrere hunderttausend.
Mitochondrien werden normalerweise über das Plasma der Eizelle und somit mütterlich vererbt. Vom Spermium eingebrachte Mitochondrien werden meist schnell beseitigt; wenige Fälle väterlicher Vererbung sind jedoch nachgewiesen. Auch durch mitochondriale Gene verursachte Krankheiten werden daher normalerweise mütterlich vererbt. Etwa 50 Krankheiten, sogenannte Mitochondriopathien, werden mit mitochondrialen Fehlfunktionen in Verbindung gebracht.
Aufbau und Kompartimente
Die Hülle besteht aus einer äußeren und einer inneren Phospholipid-Doppelschicht. Dadurch entstehen vier Bereiche: äußere Membran, Intermembranraum, innere Membran mit ihren Einstülpungen und die Matrix.
Die ungefaltete Außenmembran enthält Porine, also kanalbildende Proteine. Durch sie können Moleküle bis zu einer Masse von 5000 Dalton frei diffundieren. Größere Proteine benötigen eine Signalsequenz und werden aktiv transportiert. Schäden an der Außenmembran können Proteine wie Cytochrom c aus dem Intermembranraum freisetzen und dadurch den Zelltod auslösen.
Der Intermembranraum liegt zwischen beiden Membranen. Weil die Außenmembran kleine Stoffe durchlässt, entsprechen die Konzentrationen kleiner Moleküle wie Ionen und Zucker ungefähr denen im Cytosol. Seine Proteinzusammensetzung unterscheidet sich jedoch vom Cytosol, da größere Proteine nur mit passenden Signalsequenzen hineingelangen.
Die Innenmembran ist proteinreich, enthält keine Porine und ist für wasserlösliche Moleküle nahezu undurchlässig. Ionen und Stoffwechselprodukte brauchen daher spezielle Transportproteine. In ihr befinden sich die Elektronentransport-Komplexe der Atmungskette, ATP-Synthasen, Stofftransporter sowie Proteine für Proteinimport, Fusion und Teilung. Cardiolipin, ein Phospholipid mit vier statt zwei Fettsäuren, trägt zur Ionenundurchlässigkeit bei. Die Atmungskette erzeugt über der Innenmembran ein Membranpotential.
Einstülpungen der Innenmembran heißen Cristae. Sie vergrößern die Reaktionsfläche und steigern die Fähigkeit zur ATP-Produktion. In Leberzellen ist die Fläche der Innenmembran etwa fünfmal so groß wie die der Außenmembran; Zellen mit besonders hohem ATP-Bedarf besitzen noch mehr Cristae. Die ATP-Synthase-Partikel an den Cristae haben einen Durchmesser von 8,5 nm. Neben dem Cristae-Typ gibt es den Tubuli-Typ mit röhrenförmigen Strukturen, etwa in steroidproduzierenden Zellen, und den Sacculi-Typ mit perlenartigen Aussackungen. Ein Mitoplast ist ein für Untersuchungen von seiner Außenmembran befreites Mitochondrium, bei dem Innenmembran und Matrix erhalten bleiben.
Matrix, Erbgut und Vermehrung
Die Matrix ist der von der Innenmembran umschlossene Flüssigkeitsraum. Sie enthält etwa zwei Drittel aller mitochondrialen Proteine, Hunderte Enzyme, mitochondriale Ribosomen (Mitoribosomen), tRNA, Zwischenprodukte des Citratzyklus und der β-Oxidation sowie mehrere Kopien des mitochondrialen Genoms. Hier laufen unter anderem die Oxidation von Pyruvat und Fettsäuren und der Citratzyklus ab.
Das Mitogenom liegt gewöhnlich als zirkuläre, doppelsträngige DNA vor, meist in etwa zwei bis zehn Kopien. Mitochondrien gelten als semiautonom, weil sie zwar eigene RNA und Proteine herstellen, aber nur einen kleinen Teil ihrer benötigten Proteine selbst codieren. Beim Menschen umfasst die mtDNA 16.569 Basenpaare und 37 Gene: 22 für tRNAs, 2 für rRNAs und 13 für Peptide. Diese 13 Peptide werden in die Innenmembran eingebaut. Die übrigen mitochondrialen Proteine werden überwiegend vom Zellkern codiert, im Cytosol hergestellt und anschließend importiert. Von den ungefähr 80 Protein-Untereinheiten der Atmungskette werden 13 mitochondrial codiert; insgesamt stammen etwa 800–1000 verschiedene mitochondriale Proteine aus dem Kerngenom.
Menschliche Mitoribosomen sind etwa 55S groß, bakterielle Ribosomen 70S und Ribosomen im eukaryotischen Cytosol 80S. Mitochondriale 70S-Ribosomen kommen vor, aber nicht bei Säugetieren einschließlich des Menschen.
Mitochondrien entstehen nicht vollständig neu, sondern wachsen und vermehren sich durch Sprossung beziehungsweise Teilung. Sie können durch Fusion verschmelzen und durch Fission wieder getrennt werden. Bei Hefezellen treten etwa zwei Fusionen oder Fissionen pro Minute auf, weshalb sich ihre aktuelle Zahl nicht immer genau bestimmen lässt. Der Proteinimport erfolgt durch den TOM-Komplex der Außenmembran und den TIM-Komplex der Innenmembran; dabei helfen Chaperone wie Hsp70 bei der richtigen Proteinfaltung. Zeitpunkt und Ausmaß der Vermehrung richten sich nach dem Energiebedarf. Bei der Zellteilung werden Mitochondrien auf die Tochterzellen verteilt, während verbrauchte Exemplare mithilfe von ER, Golgi-Apparat und Lysosomen abgebaut werden. Verliert eine eukaryotische Zelle alle Mitochondrien, kann sie diese nicht neu erzeugen.
Energiegewinnung und weitere Stoffwechselwege
Bei der Zellatmung entsteht zunächst im Cytoplasma durch Glykolyse Pyruvat. Dieses gelangt in die Matrix und wird durch den Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex unter Abspaltung von Kohlenstoffdioxid zu Acetyl-CoA umgesetzt. Acetyl-CoA kann außerdem aus dem Fettsäureabbau, der β-Oxidation, stammen. In tierischen Zellen findet diese in Mitochondrien statt, in pflanzlichen Zellen dagegen nur in Glyoxysomen und Peroxisomen.
Im Citratzyklus, auch Krebs-Zyklus oder Tricarbonsäure-Zyklus genannt, entstehen aus Acetyl-CoA hauptsächlich die Reduktionsäquivalente NADH+H+ und FADH₂. Sie liefern Elektronen an die Atmungskette. Deren Elektronentransport pumpt Protonen aus der Matrix in den Intermembranraum und erzeugt dadurch einen elektrochemischen Gradienten. Beim Rückstrom der Protonen stellt die ATP-Synthase ATP her; dieser Zusammenhang heißt chemiosmotische Kopplung.
Die mitochondriale Fettsäuresynthese (mtFAS) ist für die Bildung von Mitochondrien und die Zellatmung notwendig. Sie baut abhängig vom verfügbaren Acetyl-CoA Acylketten mit mindestens acht Kohlenstoffatomen an das Gerüstprotein ACP. Octanoyl-ACP mit acht Kohlenstoffatomen ist eine Vorstufe der Liponsäure, eines Cofaktors mehrerer zentraler mitochondrialer Enzymkomplexe. Längerkettige Acyl-ACPs mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen aktivieren das Netzwerk der beim Menschen mindestens 12 LYRM-Proteine. Dieses reguliert die mitochondriale Proteinsynthese, die Bildung von Eisen-Schwefel-Clustern und den Zusammenbau der Elektronentransport-Komplexe. Dadurch wird die Atmung an das Nährstoffangebot angepasst und bei Substratmangel die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) begrenzt.
Weitere Aufgaben sind die Aufnahme und spätere Abgabe von Calciumionen, einzelne Schritte des Harnstoffzyklus und die Mitwirkung an der Apoptose.
Verbindung mit dem endoplasmatischen Retikulum
Die mitochondrien-assoziierte ER-Membran (MAM) ist eine Kontaktzone zwischen der Außenmembran eines Mitochondriums und dem endoplasmatischen Retikulum (ER). Sie kann bis zu 20 % der Außenmembran umfassen; beide Membranen liegen dabei nur 10–25 nm auseinander und werden durch Proteinkomplexe zusammengehalten. Die MAM verbindet Mitochondrien strukturell und funktionell mit dem Endomembransystem und ist wichtig für Lipidstoffwechsel, Signalübertragung, Calcium-Homöostase und Apoptose.
An der MAM liegen Enzyme der Phospholipid-Biosynthese, darunter die Phosphatidylserin-Synthase auf der ER-Seite und die Phosphatidylserin-Decarboxylase auf der mitochondrialen Seite. Da Mitochondrien fortlaufend fusionieren und sich teilen, benötigen sie ständig Phospholipide für ihre Membranen. Die Kontaktzone erleichtert den Austausch von Zwischenprodukten der Phospholipid-Synthese sowie des Ceramid-, Cholesterin- und Glykosphingolipid-Stoffwechsels. Dieser Transport benötigt kein ATP. Der Multiproteinkomplex ERMES ist daran beteiligt; unklar ist, ob er Lipide unmittelbar transportiert oder hauptsächlich die Membranen eng zusammenhält. Die MAM kann außerdem als Zwischenstation zwischen rauem ER und Golgi-Apparat bei der Bildung von Very Low Density Lipoproteinen (VLDL) wirken.
Für die Calcium-Signalgebung schafft der geringe Abstand Ca²+-Mikrodomänen. Sie ermöglichen eine effiziente Übertragung von Calciumionen aus dem ER in die Mitochondrien. Ausgelöst wird sie unter anderem durch kurze Ca²+-Freisetzungen, sogenannte Ca²+-Puffs, die durch Zusammenlagerung und Aktivierung des ER-Calciumkanals IP3R entstehen.
Evolution, Sonderformen und Alterung
Nach der Endosymbiontentheorie stammen Mitochondrien von Bakterien ab, die von Vorläufern der Eukaryoten aufgenommen wurden und in einer dauerhaften Symbiose lebten. Als bakterielle Verwandte gelten α-Proteobakterien. Während früher besonders Rickettsia als Kandidat betrachtet wurde, favorisierten Untersuchungen von 2023 die Verwandtschaft mit Iodidimonas. Ein alternatives Modell von 2003 nimmt die Aufnahme eines fakultativ anaeroben Bakteriums durch ein methanogenes Archaeon an. Ebenfalls 2023 wurden die Hodarchaeales innerhalb der Heimdallarchaeia als Schwestergruppe der Eukaryoten unter den bekannten Archaeen identifiziert. Die genaue Entstehung ist somit Gegenstand weiterer Forschung.
Für den endosymbiotischen Ursprung sprechen die eigene DNA, die eigene Proteinsynthese mit Mitoribosomen und tRNAs sowie die bakterienähnliche Innenmembran. Heutige Mitochondrien sind jedoch so spezialisiert, dass sie außerhalb ihrer Wirtszelle nicht lebensfähig sind. Mit Hydrogenosomen und Mitosomen werden sie als mitochondrienverwandte Organellen (MROs) zusammengefasst. Fast alle Eukaryoten besitzen Mitochondrien oder solche Verwandten. Eine Ausnahme ist Monocercomonoides: Diese Einzeller besitzen ein durch horizontalen Gentransfer erworbenes cytosolisches System zur Herstellung von Eisen-Schwefel-Clustern und konnten ihre mitochondrialen Organellen vollständig verlieren. Eine Studie von 2020 deutet darauf hin, dass die eukaryotischen Vorfahren zuerst komplexe Genome und Zellstrukturen und erst danach Mitochondrien oder deren Vorläufer erwarben.
Bei einigen Dinoflagellaten befinden sich in komplexen, durch sekundäre Endosymbiose entstandenen Chloroplasten stark erhaltene Diatomeen-Endosymbionten mit eigenen Mitochondrien, ER, Ribosomen und Zellkern. Die Ocelloide der Warnowiaceae bestehen ebenfalls aus Plastiden und Mitochondrien.
Ein möglicher Zusammenhang zwischen Mitochondrien und Alterung wird diskutiert. Entweichende Elektronen der Atmungskette können ROS und damit oxidativen Stress erzeugen; dieser könnte mtDNA-Mutationen und weitere Funktionsstörungen verursachen. Neuere Ergebnisse stellen einen einfachen Teufelskreis jedoch infrage. Eine gemessene Akkumulationsrate betrug 1 mtDNA-Mutation pro 7884 Jahre beziehungsweise 10⁻⁷ bis 10⁻⁹ pro Base und Jahr und lag damit in einer ähnlichen Größenordnung wie die Rate autosomaler DNA von 10⁻⁸ Basen pro Generation. Mutationen wurden nur in 0,2 % sehr alter Zellen gefunden. Große Deletionen könnten zum Absterben von Nervenzellen und zur Parkinson-Krankheit beitragen. Ob mitochondriale Veränderungen Ursachen oder lediglich Begleiterscheinungen des Alterns sind, bleibt ungeklärt.
