Mitochondriale DNA

Grundlagen und Aufbau

Mitochondriale DNA (mtDNA) ist die doppelsträngige, meist zirkuläre DNA in der Matrix der Mitochondrien. Das mitochondriale Genom heißt auch Mitogenom, seltener Chondriom. Es enthält einen Teil der Erbinformation, die für die Funktion und Reproduktion der Mitochondrien wichtig ist, besonders für Teile der Atmungskette.

Bei vielzelligen Organismen bildet die mtDNA meist einen geschlossenen Ring aus DNA-Doppelstrang. Es gibt jedoch lineare mtDNA, etwa beim Ciliaten Tetrahymena, der Grünalge Chlamydomonas reinhardtii und einigen Nesseltieren. Ihre Enden bilden Telomerase-unabhängige Telomere mit unterschiedlichen Replikationsmechanismen. Replikation und Transkription der mtDNA werden durch die mtDNA-Kontrollregion gesteuert.

Die mtDNA liegt in der Matrix in Nucleoiden vor. Das sind Strukturen aus Nukleinsäure und Proteinen, vergleichbar mit einem Zellkernäquivalent bei Prokaryoten. Zwar gibt es mit Pol γ eine mtDNA-spezifische, aber kerncodierte DNA-Polymerase. Dennoch können sich Mitochondrien wegen ihrer eigenen DNA nicht unabhängig von der Zelle teilen und vermehren. Mehr als 90 % der Gene für mitochondriale Proteine liegen im Zellkern. Ihre Proteine werden im Cytoplasma hergestellt und anschließend durch die Translokationsmaschinerie TOM/TIM über beide mitochondrialen Membranen importiert.

Evolutionärer Ursprung und besondere Genomformen

Die eigene DNA der Mitochondrien ist bei tierischen Zellorganellen einzigartig; Pflanzen besitzen außerdem DNA in Chloroplasten und anderen Plastiden. Dies stützt die Endosymbiontentheorie: Mitochondrien und Chloroplasten waren ursprünglich eigenständige Organismen, die in Vorläuferzellen aufgenommen wurden und dort Aufgaben übernahmen.

Weitere Indizien sind die ähnliche Größe von Mitochondrien und kleinen Bakterien, ihre zirkuläre DNA, die zwei Membranen und eine Proteinsynthesemaschinerie, etwa mitochondriale Ribosomen, die der von Prokaryoten ähnelt. mtDNA enthält wie bakterielle DNA keine echten Histone und kaum Introns. Bei Bakterien, Mitochondrien und Plastiden wird DNA jedoch durch homologe, funktionell histonähnliche Proteine (HLPs, histone like proteins) verdichtet.

Bei der Menschenlaus Pediculus humanus besteht das mitochondriale Genom nicht aus einem Ring, sondern aus 18 minicirculären Chromosomen. Jedes ist 3–4 kb lang und codiert ein bis drei Gene. Dieses Muster kommt auch bei anderen Echten Tierläusen (Anoplura), nicht aber bei Kieferläusen (Mallophaga) vor. Zwischen den Minichromosomen findet Rekombination statt; der Grund der abweichenden Organisation ist nicht bekannt.

Mitochondriale Genome besitzen deutlich weniger Gene als die Bakterien, von denen sie vermutlich abstammen. Viele Gene wurden im Verlauf der Evolution in den Zellkern übertragen; dies heißt endosymbiotischer Gentransfer (EGT). Bei Cryptosporidium parvum und möglicherweise Amoebophrya ceratii fehlt mitochondriale DNA vollständig. Bei Cryptosporidium beruht die Resistenz gegen Cyanid, Azide und Atovaquon auf einem abweichenden System der ATP-Synthese.

Genetischer Code und menschliches Mitogenom

1979 wurde festgestellt, dass die mtDNA menschlicher Mitochondrien mit einem geringfügig vom Standard abweichenden genetischen Code übersetzt wird. Viele eukaryotische Mitochondrien, einschließlich der meisten Pflanzen, verwenden dagegen den Standardcode. Beispiele für Abweichungen sind:

• Bei Säugetieren sind AGA und AGG Stoppcodons statt Arginin; bei Wirbellosen bedeuten sie Serin.
• Bei Pilzen steht CUA für Threonin statt Leucin.
• In allen genannten Gruppen steht AUA für Methionin statt Isoleucin und UGA für Tryptophan statt für ein Stoppcodon.

Einige scheinbare Codeänderungen beruhen auf RNA-Editing. So wurde bei höheren Pflanzen zunächst angenommen, CGG codiere Tryptophan; in der verarbeiteten RNA liegt aber UGG vor, das im Standardcode für Tryptophan steht. Bei einigen Arthropoden wird AGG eindeutig als Lysin statt als Serin übersetzt.

Die menschliche mtDNA umfasst 16.569 Basenpaare und 37 Gene. Sie bildet 13 mRNAs für Proteinuntereinheiten der Atmungsketten-Komplexe I, III, IV und V, 22 tRNAs sowie zwei rRNAs, die 12S- und die 16S-rRNA. Bei 10–15 mtDNA-Molekülen pro Mitochondrium ergeben sich etwa 100 bis 10.000 Kopien pro Zelle.

Zu den 13 proteincodierenden Genen gehören MT-ND1 bis MT-ND6 und MT-ND4L für Untereinheiten des Komplexes I, MT-CYB für Komplex III, MT-CO1 bis MT-CO3 für Komplex IV sowie MT-ATP6 und MT-ATP8 für Komplex V. Die übrigen Gene codieren die 22 Transfer-RNAs und die ribosomalen RNAs MT-RNR1 (12S) und MT-RNR2 (16S). 2020 wurde berichtet, dass mitochondriale Gene erstmals mit einem neuartigen CRISPR-freien Geneditor bearbeitet wurden. Genomweite Assoziationsstudien untersuchen mtDNA unter anderem im Zusammenhang mit Lebenserwartung sowie Risiken für Typ-2-Diabetes.

Mütterliche Weitergabe und Abstammung

Bei Menschen gelangt die väterliche mtDNA in der Regel nicht in die Zygote. Nur die Mitochondrien der Eizelle und damit die mütterliche mtDNA vermehren sich während der Embryonalentwicklung und späteren Entwicklung. Die Mitochondrien des Spermiums liegen in seinem Mittelstück, das nicht Bestandteil der Zygote wird. Außerdem markiert die Eizelle Spermien-Mitochondrien mit Ubiquitin und baut sie ab.

Ein von mtDNA codiertes Merkmal zeigt daher in einer Stammbaumanalyse eine maternale Vererbung: Betroffene Frauen geben es an Kinder beider Geschlechter weiter, betroffene Männer an keines ihrer Kinder. Seltene postulierte Fälle väterlicher Vererbung ändern diese Regel nicht. Bei Mäusen wird eine Rate von 1:10.000 genannt. Seit 2002 ist ein einzelner Fall berichtet, bei dem 90 % der Muskel-mtDNA eines Sohnes der Sequenz des Vaters entsprochen haben sollen, während seine Blut-mtDNA von der Mutter stammte. Nach weiteren Untersuchungen wird angenommen, dass methodische Probleme eine paternale Vererbung vortäuschen können.

Da mtDNA mit sehr konstanter Rate mutiert, wird sie in Genealogie und Anthropologie genutzt, um zeitliche Verwandtschaft von Populationen abzuschätzen. Damit wurde die enge Verwandtschaft der amerikanischen Urbevölkerung mit der Urbevölkerung Eurasiens und die Hypothese der Mitochondrialen Eva gestützt. Das 2005 gestartete Genographic-Projekt nutzt diese Eigenschaften zur Untersuchung von Verwandtschaftsbeziehungen und der Besiedlung der Erde durch Homo sapiens.

2008 sequenzierten Svante Pääbo und Kollegen das vollständige mitochondriale Genom eines Neandertalers, Homo neanderthalensis, der vor 38.000 Jahren lebte. Der dargestellte Evolutionsbaum menschlicher mitochondrialer Haplogruppen beginnt bei der mtDNA-Eva und enthält unter anderem L0 bis L6, M, N, R, U, H, V, J und T.

Mitochondriale Peptide

Seit etwa 2013 ist bekannt, dass in Mitochondrien zusätzlich verschiedene mitochondriale Peptide gebildet werden, die teilweise ins Zytoplasma freigesetzt werden und regulatorische Aufgaben besitzen. Für sie gibt es keine eigenständigen Gene: Sie liegen in offenen Leserastern, die sich mit proteincodierenden Genen überlappen. Daher ist ihre genaue Anzahl unbekannt.

Das zuerst entdeckte Peptid war Humanin, das Yuichi Hashimoto 2001 entdeckte. Seine codierende Sequenz überlappt mit mt-RNR2; Humanin schützt Zellen vor oxidativem Stress. Im Jahr 2020 waren insgesamt acht mitochondrial-derived peptides (MDP) bekannt. Alle haben eine mit Humanin vergleichbare zelluläre Schutzfunktion; einige könnten zusätzlich als Chaperone wirken.