Hans Adolf Krebs

Bedeutung und Lebensweg

Hans Adolf Krebs (* 25. August 1900 in Hildesheim; † 22. November 1981 in Oxford) war ein deutscher, später britischer Mediziner, Internist und Professor für Biochemie. Er gilt als Pionier der Erforschung biochemischer Prozesse in lebenden Zellen. Besonders wichtig sind seine Entdeckungen von drei zentralen Stoffwechselzyklen: dem Harnstoffzyklus, dem Citratzyklus und dem Glyoxylatzyklus. Stoffwechselzyklen sind Abfolgen chemischer Reaktionen, bei denen Ausgangsstoffe über mehrere Zwischenschritte umgewandelt werden und am Ende ein Stoff entsteht, der wieder in den Zyklus eingehen kann.

Krebs wurde als Sohn des Hals-Nasen-Ohren-Arztes Georg Krebs und Alma Krebs, geborene Davidson, geboren. Ab 1910 besuchte er das Gymnasium Andreanum in Hildesheim. Im September 1918 wurde er gegen Ende des Ersten Weltkriegs zur Fernmeldetruppe eingezogen. Nach Kriegsende begann er ein Medizinstudium an der Georg-August-Universität Göttingen und hörte dort auch Chemie und Physik. Später wechselte er nach Freiburg, München und Hamburg. 1923 legte er in München das Staatsexamen ab, 1924 wurde er in Hamburg im Arbeitskreis von Wilhelm von Möllendorff promoviert. Seine frühen Arbeiten zeigten ihm, wie wichtig Chemie und Physik für das Verständnis biologischer Vorgänge sind.

Ausbildung und frühe Forschung

Ein wichtiger Abschnitt seiner Ausbildung begann 1926 am Kaiser-Wilhelm-Institut für Zellphysiologie in Berlin-Dahlem im Arbeitskreis von Otto Warburg. Dort arbeitete Krebs bis 1930 als Assistent. Warburg war später Nobelpreisträger und vermittelte Krebs wichtige experimentelle Methoden, besonders die Manometrie. Diese Technik misst den Sauerstoffverbrauch von Gewebeschnitten und erlaubt dadurch Rückschlüsse auf biochemische Stoffwechselvorgänge in tierischem Gewebe.

Obwohl Krebs großes Interesse an biochemischer Forschung hatte, riet Warburg ihm zunächst von einer reinen wissenschaftlichen Laufbahn ab. Krebs arbeitete deshalb nach 1930 vorübergehend als Assistenzarzt in Hamburg-Altona. Bald merkte er jedoch, dass ihm die wissenschaftliche Arbeit fehlte. 1931 nahm er eine Stelle an der Universitätsklinik Freiburg bei Siegfried Thannhauser an. Dort erhielt er ein Labor und begann wieder intensiv zu forschen.

Harnstoffzyklus

In Freiburg untersuchte Krebs zusammen mit seinem ersten Doktoranden Kurt Henseleit die Harnstoffsynthese in der Tierleber. Dabei ging es um die Frage, wie Ammoniak beziehungsweise Ammoniumsalze im Körper in Harnstoff umgewandelt werden. Harnstoff ist weniger giftig als Ammoniak und wird bei den meisten Säugetieren mit dem Urin ausgeschieden. Frühere Vermutungen, die Bildung erfolge über Ammoniumcyanat (NH_{4}OCN) oder Ammoniumcarbamat (H_{2}NCOONH_{4}), konnten biochemisch nicht nachgewiesen werden.

Für ihre Versuche entwickelten Krebs und Henseleit eine verbesserte Salzlösung für Gewebeschnitte, die der ionischen Zusammensetzung des Blutplasmas näherkam als frühere Lösungen. Diese Krebs-Henseleit-Lösung, auch Krebs-Henseleit-Puffer genannt, enthielt im Vergleich zur Warburgschen Lösung unter anderem zusätzlich Magnesium, Phosphat und Sulfat und hatte wie Blutserum einen pH-Wert von 7,4. Sie erwies sich als besonders geeignet für Untersuchungen an Gewebe.

Bei den Experimenten zeigte sich, dass Lebergewebe gut ernährter Ratten mehr Harnstoff bildete als Lebergewebe von Ratten, die bis zu 48 Stunden gehungert hatten. Die Zugabe verschiedener Stoffe sollte die Harnstoffproduktion aus Ammoniak steigern. Kohlenhydrate hatten nur geringen Einfluss; Glycerin, Citronensäure und Ameisensäure zeigten keine steigernde Wirkung. Entscheidend war der starke Effekt von L-(+)-Ornithin, besonders zusammen mit Lactat. Auch Citrullin steigerte die Harnstoffbildung. Citrullin war 1930 im Saft der Wassermelone entdeckt worden. Sowohl Ornithin als auch Citrullin sind nichtproteinogene Aminosäuren, also Aminosäuren, die nicht in Proteine eingebaut werden.

Aus den Beobachtungen folgerten Krebs und Henseleit, dass Ornithin, Citrullin und Arginin in einem Reaktionskreislauf zusammenhängen. Bei äquimolarer Zugabe von Ammoniak und Citrullin entstand im Rahmen der experimentellen Genauigkeit ein Mol Harnstoff pro Mol Ammoniak. Damit war gezeigt, dass der zweite für die Harnstoffbildung nötige Stickstoffanteil aus Citrullin stammen musste. Die Entdeckung des Harnstoffzyklus war die erste Entdeckung eines Stoffwechselzyklus. 1932 habilitierte sich Krebs damit und erhielt große wissenschaftliche Anerkennung. Nach der Machtübernahme der Nationalsozialisten wurde ihm jedoch am 3. Oktober 1933 als jüdisch geltendem Fakultätsmitglied die Lehrbefugnis entzogen. Krebs kommentierte später: „Hitler hat mich zum Juden gemacht.“

Cambridge und Sheffield

Nach seiner Entlassung aus Freiburg konnte Krebs mit Unterstützung von Sir Frederick Gowland Hopkins und der Rockefeller-Stiftung an der University of Cambridge weiterarbeiten. Bereits am 7. Juli 1933 setzte er dort seine Forschung fort. Er untersuchte weiterhin den Aminosäurestoffwechsel und veröffentlichte Arbeiten über die Reaktion von Ammoniak und Glutamat zu Glutamin in Niere, Gehirn, Netzhaut und anderen Geweben. Außerdem beteiligte er sich an Untersuchungen zur Umsetzung von Prolin zu Glutamat und Glutamin in der Niere sowie zur Rolle von Hypoxanthin bei der Biosynthese von Harnsäure bei Vögeln.

1935 wechselte Krebs als Lecturer an das Institut für Pharmakologie der Universität Sheffield. Dort wandte er sich einem grundlegenden Problem zu: den intermediären Oxidationsreaktionen des Stoffwechsels, also den Reaktionen, durch die Nährstoffe schrittweise abgebaut und Energie für lebende Organismen gewonnen wird. Vorarbeiten anderer Forscher hatten gezeigt, dass bestimmte Dicarbonsäuren wie Bernsteinsäure, Fumarsäure und Oxalessigsäure bei der Oxidation von Kohlenhydraten eine besondere Rolle spielen. Szent-Györgyi hatte außerdem die Abfolge Succinat, Fumarat, Malat und Oxalacetat beschrieben. Carl Martius und Franz Knoop ergänzten Schritte von Citrat über cis-Aconitat und Isocitrat zu α-Ketoglutarat, Succinat und Kohlenstoffdioxid.

Krebs und sein Schüler W. A. Johnson untersuchten im Taubenbrustmuskel die Oxidation von Di- und Tricarbonsäuren. Entscheidend war der Nachweis, dass Oxalacetat in Citrat umgewandelt werden kann. 1937 gelang Krebs dieser Nachweis. Dadurch wurden zuvor getrennt erscheinende Reaktionen zu einem Katalysezyklus verbunden. Der Citratzyklus, oft auch Krebszyklus genannt, erklärte erstmals die vollständige Verbrennung von Kohlenhydraten durch eine experimentell nachweisbare Reaktionsfolge. Spätere Arbeiten zeigten, dass auch Fettsäuren über Zwischenprodukte in diesen Zyklus eintreten. Wichtige Ergänzungen lieferten die Entdeckung von Coenzym A durch Fritz Albert Lipmann sowie der Nachweis, dass Acetyl-Coenzym A mit Oxalacetat zu Citrat reagiert. Für die Entdeckung des Citratzyklus erhielt Krebs 1953 zusammen mit Fritz Albert Lipmann den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.

Oxford und Glyoxylatzyklus

1954 wurde Krebs als Nachfolger von Rudolph Albert Peters auf den Whitley Chair of Biochemistry der University of Oxford berufen und Fellow des Trinity College. Sein Arbeitskreis zog ebenfalls nach Oxford, zunächst unter schwierigen räumlichen Bedingungen. Später arbeitete die von Krebs geleitete Einheit des Medical Research Council in einem neuen Gebäude für Biochemie.

In Oxford blieb Krebs dem Thema Stoffwechsel treu. Eine offene Frage war, wie Bakterien der Gattungen Pseudomonas und Escherichia coli sowie Schimmelpilze aus Acetat oder Ethanol Zellbestandteile aufbauen können. Der Citratzyklus allein erklärt dies nicht, weil bei ihm Kohlenstoff in Form von Kohlenstoffdioxid verloren geht. Krebs und Hans Leo Kornberg entdeckten einen verwandten zyklischen Prozess, bei dem diese Kohlenstoffverluste umgangen werden: den Glyoxylatzyklus.

Zur Aufklärung untersuchten Krebs und Kornberg das Wachstum von Pseudomonas auf ^{14}C-markiertem Ammoniumacetat. Die Verteilung der markierten Bestandteile und ihre zeitliche Veränderung zeigten, dass Acetat auf zwei Arten verstoffwechselt wurde. Ein Weg entsprach dem bekannten Abbau über den Citratzyklus. Der andere Weg führte über die Malatsynthasereaktion, bei der Glyoxylat mit Acetyl-Coenzym A Malat bildet. Davor liegt die Spaltung von Isocitrat in Succinat und Glyoxylat durch Isocitrat-Lyase.

Nach seiner Emeritierung 1967 arbeitete Krebs weiter in einem Labor an der Radcliffe Infirmary in Oxford, finanziert vom Medical Research Council. Bis zu seinem Tod 1981 veröffentlichte er über einhundert weitere Arbeiten, teils mit klinischem Bezug, unter anderem zu Ketokörpern im Gehirn von Ratten, zur Leberdehydrogenase, zum Fettsäurestoffwechsel in der Rattenleber und zur Regulation des Folsäure- und Methioninstoffwechsels.

Familie und Ehrungen

Krebs heiratete am 22. März 1938 in Sheffield Margaret Fieldhouse (* 30. Oktober 1913; † Mai 1993). Aus der Ehe gingen zwei Söhne, Paul und John, und die Tochter Helen hervor. Sein Sohn John Krebs wurde Zoologe, Professor in Oxford, Rektor des Jesus College in Oxford und Mitglied des House of Lords.

Hans Adolf Krebs erhielt zahlreiche Auszeichnungen und Mitgliedschaften. Das Nobelkomitee zeichnete ihn 1953 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin aus; im Artikel wird an einer Stelle auch 1952 genannt, während der übrige Text die Nobelpreisverleihung 1953 nennt. Königin Elisabeth II. adelte ihn 1958 als Knight Commander of the Order of the British Empire, sodass er den Titel „Sir“ führen durfte. Seine Geburtsstadt Hildesheim ernannte ihn 1966 zum Ehrenbürger. 1972 wurde er Auslandsmitglied des Ordens Pour le Mérite für Wissenschaften und Künste.

Er war unter anderem Fellow der Royal Society ab 1947, Mitglied der Accademia Nazionale dei Lincei ab 1951, Mitglied der American Academy of Arts and Sciences ab 1957, der American Philosophical Society ab 1960 und der National Academy of Sciences ab 1964. Zwischen 1954 und 1980 erhielt er Ehrendoktorwürden von 21 Universitäten, darunter der Medizinischen Hochschule Hannover, der University of Cambridge, der University of Chicago, der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg und der University of Sheffield. Weitere Auszeichnungen waren der Albert Lasker Award for Basic Medical Research 1953, die Royal Medal 1954, die Copley-Medaille 1961 und die Otto-Warburg-Medaille 1969. Nach ihm wurden unter anderem Einrichtungen und Straßen benannt, darunter ein Forschungszentrum der University of Sheffield, die Sir-Hans-A.-Krebs-Straße in Freiburg und der Hans-Krebs-Weg in Ulm. Seit 1968 verleiht die Federation of European Biochemical Societies die Hans-Krebs-Medaille für außergewöhnliche Leistungen in Biochemie oder Molekularbiologie.