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Gentherapie
Eine Gentherapie umfasst die Korrektur defekter Gene durch die Anwendung rekombinanter DNA-Techniken mit dem Ziel, durch die Veränderung des Genoms eines …
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Grundidee und Abgrenzung
Gentherapie bezeichnet die Korrektur defekter Gene mithilfe rekombinanter DNA-Techniken. Sie soll genetisch bedingte Erbkrankheiten behandeln oder ihnen vorbeugen, indem das Genom eines Menschen verändert wird; die eingebrachten Gene wirken dabei selbst als Arzneimittel (Gentherapeutika). Gentherapien gehören zur medizinischen Gentechnik und in Europa zu den Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMPs).
Bei der somatischen Gentherapie werden Körperzellen behandelt. Die Veränderung bleibt auf die behandelte Person beschränkt und wird nicht vererbt. Davon unterscheidet sich die Keimbahntherapie, bei der Keimzellen oder frühe Embryonalzellen verändert würden. Sie ist am Menschen in Deutschland aus ethischen Gründen nach § 5 des Embryonenschutzgesetzes verboten.
Genetische Impfstoffe wie DNA-, RNA- oder virale Vektorimpfstoffe sind keine Gentherapie: Sie verändern das Genom nicht. Genome Editing ist ein präziserer Ansatz, mit dem defekte Gene gezielt repariert werden sollen. Obwohl es viele experimentelle Studien gibt, waren 2020 nur acht Therapien durch FDA und/oder EMA zugelassen. Gendicine wurde 2003 in China als erstes Gentherapeutikum weltweit gegen Krebs eingeführt, aber wegen fehlender Unterlagen in anderen Ländern nicht zugelassen.
Wirkprinzip und Übertragungswege
Therapeutische DNA oder RNA kann eine Nukleinsäuresequenz regulieren, reparieren, ersetzen, hinzufügen oder entfernen. Bei einer Behandlung außerhalb des Körpers (ex vivo) werden Zellen entnommen, im Labor genetisch verändert und oft vermehrt; anschließend werden sie wieder übertragen. Bei einer Behandlung im Körper (in vivo) gelangt die Nukleinsäure direkt in Zielzellen. Je nach Verfahren wird sie in das Zellgenom eingebaut oder bleibt nur vorübergehend in der Zelle. Daher kann die Wirkung dauerhaft oder zeitlich begrenzt sein.
Wichtige Ansätze sind:
- Genersatztherapie: Bei rezessiven Erkrankungen besitzen Betroffene zwei defekte Kopien eines Gens. Eine therapeutische Nukleinsäure liefert eine intakte Genkopie.
- Gen-Editierung, etwa mit CRISPR-Cas9: Defekte im Genom werden gezielt korrigiert; dies kann auch bei dominanten Erkrankungen möglich sein.
- Prothetische Gentherapie: Andere Zellen sollen Funktionen verlorengegangener Zellen übernehmen. Ein experimentelles Beispiel ist die Wiederherstellung von Sehkraft bei Mäusen.
Für den Transport in Zellen wird meist Transduktion verwendet: Ein modifiziertes Virus, ein viraler Vektor, überträgt die Nukleinsäure. Bei chemischer Transfektion unterstützt eine elektrisch geladene Verbindung wie Calciumphosphat die Aufnahme. Elektroporation macht die Zellmembran durch einen Stromstoß kurzfristig durchlässig. Bei der Mikroinjektion wird jede Zelle einzeln behandelt; die Chance eines erfolgreichen Gen-Einbaus liegt bei etwa 1:5.
Grenzen und Sicherheitsrisiken
Ein dauerhafter Genersatz durch DNA hat vor allem bei monogenetischen Erkrankungen, also Krankheiten mit einem entscheidenden defekten Gen, Aussicht auf Erfolg. Komplexere genetische Schäden wie Krebs können damit nicht ursächlich behandelt werden.
Ein zentrales Risiko ist die ungerichtete Integration von Spender-DNA an einer nicht vorhersehbaren Stelle im Genom. Dabei können zuvor intakte Gene gestört werden; im schlimmsten Fall verursacht dies eine neue, schwerere Krankheit. Praktisch konzentrieren sich Ansätze auf zugängliche Stammzellen und langlebige, ausdifferenzierte postmitotische Zellen. Für Retroviren als Vektoren müssen Zellen die Entnahme, „Infektion“ und Wiedereinsetzung überstehen, leicht entnehmbar und einsetzbar sowie möglichst langlebig sein. Geeignet waren oder sind unter anderem Leberzellen, T-Zellen und Knochenmarksstammzellen; Haut-Fibroblasten gelten als nicht mehr aktuell.
Erbkrankheiten und Erkrankungen des Auges
Die erste gentherapeutische Behandlung weltweit erfolgte am 14. September 1990 bei einem vierjährigen Mädchen mit schwerem kombiniertem Immundefekt (SCID). Bei ADA-SCID wurde T-Lymphozyten ein funktionierendes ADA-Gen mit einem retroviralen Vektor eingefügt. Weil T-Zellen nur begrenzt leben, musste dies mehrfach jährlich wiederholt werden. Strimvelis ist seit 2016 in der EU zugelassen: CD34+-Zellen aus dem Knochenmark werden verändert und zurückinfundiert. Die Infektionsrate sank mindestens drei Jahre; die Therapie kostet etwa 600.000 Euro pro Patient. Bei X-SCID traten nach zunächst erfolgreichen Behandlungen bei einigen Patienten Leukämien auf; modifizierte Retroviren können diese Komplikation beheben. 1999 starb der 18-jährige Jesse Gelsinger nach einer Behandlung einer Ornithin-Transcarbamylase-Defizienz, weil eine heftige Immunantwort gegen adenovirale Proteine zu Multiorganversagen führte.
Bei spinaler Muskelatrophie (SMA) können Nusinersen und Risdiplam das Spleißen des verwandten SMN2-Gens verändern. Zolgensma bringt seit 2019 in den USA und seit 2020 in der EU einmalig ein funktionsfähiges SMN1-Gen mit einem Adeno-assoziierten Virus ein. Berichtet wurden unter anderem thrombotische Mikroangiopathie, ein Todesfall sowie später tödliche Fälle von akutem Leberversagen. Bei β-Thalassämie wurde Zynteglo nach Entnahme und lentiviraler Veränderung von CD34-Zellen eingesetzt, aber der Vertrieb 2021 gestoppt und die EU-Zulassung Ende März 2022 zurückgegeben. Exagamglogen-Autotemcel, ein CRISPR/Cas-Ansatz zur Einschränkung von BCL11A und damit zur weiteren Bildung von fetalem γ-Globin, wurde im Februar 2024 in der EU zugelassen.
Weitere zugelassene oder beschriebene Behandlungen sind Glybera gegen familiäre Lipoproteinlipasedefizienz, dessen EU-Zulassung am 25. Oktober 2017 endete, Skysona gegen frühe zerebrale Adrenoleukodystrophie, Upstaza gegen AADC-Mangel sowie Roctavian gegen schwere Hämophilie A und Hemgenix gegen Hämophilie B. Upstaza wird einmalig angewendet und kostet 4.165.000,00 €, Roctavian 2.143.958,40 €. Bei einem 2024 geborenen US-amerikanischen Jungen mit CPS1-Defizienz senkte eine 2025 in vivo durchgeführte CRISPR/Cas-Behandlung den Ammoniakgehalt im Blut.
Das Auge ist für Gentherapien gut zugänglich und immunologische Reaktionen sind selten. Bei Leberscher kongenitaler Amaurose mit RPE65-Mutation wird mit Luxturna ein intaktes RPE65-Gen in die Netzhaut eingebracht; der Netzhautabbau kann über Jahre gestoppt werden. Für das zu große CEP290-Gen wird Genome Editing erprobt. LHON führt zu rasch fortschreitendem, beidseitigem schmerzlosem Sehverlust. Bei etwa 90 % der Betroffenen sind die mtDNA-Punktmutationen G3460A, G11778A oder T14484C in ND1, ND4 beziehungsweise ND6 verantwortlich. Die experimentelle Therapie Lenadogen Nolparvovec soll den Wildtyp von ND4 wiederherstellen.
Gentherapie bei Krebs und HIV
Bei bestimmten Krebserkrankungen wird Gentherapie als CAR-T-Zell-Therapie eingesetzt. T-Lymphozyten werden entnommen und mit Lentiviren so verändert, dass sie chimäre Antigen-Rezeptoren (CAR) bilden. Diese Rezeptoren richten die zurückgegebenen CAR-T-Zellen gegen Oberflächenmerkmale von Krebszellen. Kymriah (Tisagenlecleucel) ist gegen akute lymphatische Leukämie zugelassen, Yescarta gegen diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, Tecartus gegen Mantelzell-Lymphom und Carvykti gegen rezidiviertes und refraktäres multiples Myelom nach mindestens drei vorherigen Therapien.
Beim nicht operablen malignen Melanom ist seit 2015 Imlygic zugelassen. Das veränderte Herpes-simplex-Virus vermehrt sich in Melanomzellen, zerstört sie durch Zelllyse und kann eine Immunantwort gegen weitere metastasierte Melanomzellen auslösen.
HIV integriert sich in das Genom von CD4-Zellen. Experimentell wurde das Gen für den Oberflächenrezeptor CCR5 in entnommenen CD4-Zellen durch Genome Editing verändert, damit HIV diese Zellen nicht mehr infizieren kann. Nach Rückübertragung verzögerte sich nach Absetzen antiviraler Mittel die erneute Virusvermehrung, eine erfolgreiche Therapie ergab sich bisher jedoch nicht.
Kosten als Versorgungsproblem
Hohe Preise können den klinischen Einsatz zugelassener Gentherapeutika gefährden. Als Marktpreise nennt die Übersicht unter anderem 594.000 € für Strimvelis, 720.000 € für Luxturna, 1,8 Mio. € für Zolgensma, 1,58 Mio. € für Zynteglo, 850.000 € für Glybera, 400.000 € für Kymriah bei akuter lymphatischer Leukämie, 315.000 € für Yescarta bei diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom und 55.000 € für Imlygic.
Die Preise sollen sich am Nutzen für Patient und Gesellschaft orientieren. Das Problem besteht darin, dass häufig keine Konkurrenz vorhanden ist und nur wenige Patienten in EU und USA für die jeweilige Therapie infrage kommen. Dadurch fallen Forschungs- und Entwicklungskosten pro Behandlung stark ins Gewicht.
