Arine

Was sind Arine?

Arine sind in der Chemie ungeladene, kurzlebige und sehr reaktive zyklische Zwischenprodukte. Sie leiten sich von Aromaten ab, bei denen zwei meist benachbarte (ortho-ständige) Substituenten abgespalten wurden. An diesen beiden Kohlenstoffatomen verbleiben zwei Atomorbitale mit zwei Elektronen; formal weisen ortho-Didehydro-Arine dort eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung auf. Durch die im Ring gespannte Dreifachbindung besitzen Arine energetisch sehr tiefliegende LUMOs (niedrigste unbesetzte Molekülorbitale) und neigen daher zu Additionsreaktionen. In Analogie zu Carbenen und Nitrenen existiert ein Singulett- und ein Triplettzustand. Hetarine sind Arine, bei denen ein Kohlenstoffatom formal durch ein Heteroatom ersetzt wurde.

Entdeckung und Nachweis

Bereits 1902 postulierten Richard Stoermer und Bruno Kahlert in Rostock, dass die Bildung von 2-Ethoxybenzofuran aus 3-Brombenzofuran mit Basen in Ethanol über die Zwischenstufe des 2,3-Didehydrobenzofurans abläuft. 1927 vermuteten W. E. Bachmann und H. T. Clarke Didehydrobenzol als Zwischenstufe der Wurtz-Fittig-Synthese. Den entscheidenden Nachweis erbrachte 1953 John D. Roberts: Bei der Reaktion von 14C-markiertem Chlorbenzol mit Kaliumamid und anschließender Umsetzung mit Ammoniak befand sich die neue NH2-Gruppe sowohl am 14C-Kohlenstoffatom als auch am benachbarten Atom (cine-Substitution). Beide Produkte entstehen zu gleichen Mengen, was nur durch ein symmetrisches Zwischenprodukt (das Arin) erklärbar ist; die klassische nukleophile aromatische Substitution über Addition-Eliminierung liefert nur ein Isomer. 1960 bestätigten Rolf Huisgen und Jürgen Sauer dies mit einem Isomerenverhältnis von 48 zu 52 Prozent (Isotopie-Effekt); ähnliche Ergebnisse fanden Erwin F. Jenny und John D. Roberts mit 14C-markiertem Fluorbenzol und Phenyllithium (Umlagerungsrate 53 Prozent). 1956 gelang Georg Wittig der Nachweis der Arin-Zwischenstufen durch Abfangreaktionen mit Furan in Diels-Alder-Reaktionen. 1963 fanden I. P. Fisher und F. P. Lossing den Dehydrobenzol-Peak massenspektrometrisch, 1969 gelang Hans-Friedrich Grützmacher und Joachim Lohmann der Nachweis von 9,10-Dehydrophenanthren. Den ersten IR-spektroskopischen Nachweis erbrachte O. L. Chapman durch Photolyse von Phthaloylperoxid, Benzocyclobutendion oder Phthalsäureanhydrid mit Matrix-Isolations-Spektroskopie; die C-C-Dreifachbindungs-Streckschwingung ordnete er zunächst fälschlich einer Bande bei 2085 cm−1 zu. Erst 1992 wies Juliusz G. Radziszewski nach, dass sie bei 1846 cm−1 liegt – die (formale) Dreifachbindung ist durch die Ringspannung schwächer als in ungespannten Alkinen (ca. 2150 cm−1). Hans F. Ebel und Reinhard W. Hoffmann berechneten die Lebensdauer von Didehydrobenzol im Vakuum auf maximal 20 ms. Ralf Warmuth isolierte 1,2-Didehydrobenzol in einem molekularen Container und untersuchte es NMR-spektroskopisch: 1H-NMR δ(D8THF) = 7,69 und 7,01 ppm; 13C-NMR δ(D8THF) = 182,7, 126,8 und 138,2 ppm.

Bildung und Reaktionsmechanismus

Das Postulat der Arin-Zwischenstufe stützt sich auf Experimente mit Chlorbenzol: Chlorbenzol ist gegenüber Nucleophilen wie Hydroxidion (OH−) sehr reaktionsträge (Temperaturen über 200 °C nötig), wird aber mit Natriumamid (NaNH2) in flüssigem Ammoniak bei −33 °C zu Anilin umgesetzt. Bei p-Chlortoluol entstehen unter denselben Bedingungen zwei Produkte (ein erwartetes und ein unerwartetes Substitutionsprodukt) – das Chloratom kann also nicht direkt substituiert worden sein. Zudem entstehen nur meta- und para-Aminoprodukte, niemals das ortho-Isomer. Der Mechanismus: Das Amid-Anion kann aus Benzol Protonen abstrahieren (besonders rasch in o-Stellung zu (−I)-Substituenten wie Chlor). Es deprotoniert als starke Base ein alpha-Wasserstoffatom, was über ein Carbanion zur Dreifachbindungs-Zwischenstufe, dem Arin, führt. Bei der anschließenden Addition von NH3 bilden sich sowohl das m- als auch das p-Isomer. 2,6-Dimethylchlorbenzol reagiert nicht, da es keine α-Wasserstoffatome besitzt und somit kein Arin bilden kann.

Didehydrobenzol und seine Isomere

Das einfachste Arin C6H4 wird in Anlehnung an das Englische manchmal Benzyn, in manchen deutschen Lehrbüchern Benzin genannt; besser sind die Bezeichnungen Didehydrobenzen bzw. Didehydrobenzol, meist kurz Dehydrobenzol. Dehydrobenzol ist resonanzstabilisiert; die zusätzliche π-Bindung ist lokalisiert und steht senkrecht zu den π-Bindungen des aromatischen Systems. Es kann auch als Diradikal beschrieben werden (homolytisch gespaltene „zusätzliche“ π-Bindung, je ein Elektron an jedem der beteiligten Atome). Aufgrund der Dreifachbindung ist es äußerst reaktiv mit sehr kurzer Lebensdauer; in Lösung reagiert es sofort mit Reaktionspartnern, in der Gasphase mit sich selbst zu Di- bzw. Triphenylen. Im Gegensatz zu Alkinen (z. B. Ethin), wo unhybridisierte p-Orbitale optimal überlappen, ist das p-Orbital im Arin verzerrt, wodurch die Überlappung verringert wird. Es gibt drei Diradikal-Isomere: 1,2-, 1,3- und 1,4-Didehydrobenzol mit berechneten Bindungsenergien von 106, 122 bzw. 138 kcal/mol (444, 510, 577 kJ/mol). Maitland Jones untersuchte die möglichen Umlagerungen dieser Isomere. Das ortho-Didehydrobenzol ist das am besten untersuchte Isomer, da es experimentell leicht zugänglich ist und seine Elektronen den energetisch günstigeren Singulettzustand erreichen können. Armin Schweig berechnete die C-C-Dreifachbindungs-Länge je nach Rechenmodell auf 122 bis 126 pm, Anita M. Orendt ermittelte 124±2 pm – nahe an Ethin (120,3 pm). Durch η-2-Koordination der C≡C-Dreifachbindung in Metallkomplexen lassen sich ortho-Didehydrobenzole und sogar Tetradehydrobenzol stabilisieren. Die meta- und para-Isomere sind deutlich instabiler und reaktiver; der erste IR-Nachweis von 2,4-Didehydrophenol gelang 1992 (Arbeitsgruppen Wolfram Sander und Dieter Cremer) durch Photolyse von matrixisoliertem Chinondiazid bei 10 K. Die erste Isolierung von 1,3-Didehydrobenzol gelang 1996 in Sanders Arbeitsgruppe durch Photolyse von meta-para-Cyclophan-9,10-dion oder Gasphasenthermolyse von Diacetylperoxid; weitere Wege sind Pyrolyse von 1,3-Diiodbenzol und Blitz-Vakuum-Pyrolyse von 1,3-Dinitrobenzol. 1,3-Didehydrobenzol lagert sich durch Ringöffnung zum 3-Hexen-1,5-diin um.

Bergman-Cyclisierung und para-Didehydrobenzol

1974 zeigten Richard Jones und Robert Bergman, dass an C-1 und C-6 deuteriertes (Z)-Hex-3-en-1,5-diin durch Thermolyse bei 300 °C in ein Gemisch aus 3,4- und 1,6-deuteriertem (Z)-Hex-3-en-1,5-diin übergeht, ohne dass 1,3- oder 1,4-deuterierte Isomere entstehen. Dies lässt sich nur über eine symmetrische, zyklische Zwischenstufe – das 1,4-Didehydrobenzol – erklären. Die Ringschlussreaktion heißt nach ihrem Entdecker Bergman-Cyclisierung; der Nachweis gelang auch durch Abfangreaktionen, z. B. Bildung von 1,4-Dichlorbenzol bei Anwesenheit von Tetrachlorkohlenstoff. Kyriacos Costa Nicolaou zeigte, dass die Geschwindigkeit davon abhängt, wie nahe die endständigen Kohlenstoffatome C-1 und C-6 beieinanderliegen: Im (Z)-Hex-3-en-1,5-diin beträgt ihr Abstand 412 pm, die Cyclisierung läuft bei 200 °C mit einer Halbwertszeit von 30 s ab. Im 3-Cyclodecen-1,5-diin beträgt der Abstand nur noch 325 pm; die Cyclisierung läuft bereits bei Raumtemperatur mit einer Halbwertszeit von 18 h. Auch Substituenten beeinflussen die Reaktionsgeschwindigkeit. Die Bergman-Cyclisierung ist reversibel (Retro-Bergmann-Reaktion); da das En-diin das energetisch stabilere Produkt ist, ist der direkte Nachweis des 1,4-Didehydrobenzols schwierig. Thermolyse von 1,4-Diiodbenzol liefert ausschließlich Hex-3-en-1,5-diin. Nach einem von Juliusz G. Radziszewski entwickelten Photolyse-Verfahren konnte 1,4-Didehydrobenzol jedoch in einer Neonmatrix bei 6 K aus 1,4-Diiodbenzol durch Bestrahlung bei 248 nm dargestellt und charakterisiert werden.

Darstellung und Reaktionen

Darstellung: Arine entstehen meist aus Arylhalogeniden durch Reaktion mit starken Basen. Weitere Wege: Zersetzung von Benzothiadiazoloxid bei Raumtemperatur (Wittig/Hoffmann), Thermolyse von Benzoldiazonium-o-carboxylat (diazotierte Anthranilsäure) in siedendem Furan über einen konzertierten Mechanismus (Stiles/Miller), Thermolyse von Phthaloylperoxid im Vakuum bei 600 °C (Wittig/Ebel), Umsetzung von 1,2-Fluorbrombenzol mit Lithium, Photolysereaktionen oder Grignard-Verbindungen. Aus Arylhalogeniden mit Phenyllithium in Diethylether verläuft die Bildung zweistufig: Erst wird ein ortho-ständiges Wasserstoffatom (benachbart zum Halogen) durch ein Alkalimetall ersetzt, dann spaltet sich Lithiumhalogenid ab unter Bildung des Arins. Fluorbenzol reagiert dabei etwa 10-mal schneller als die anderen Arylhalogenide (Fluor >> Brom > Chlor > Iod); die Bildung ist umso leichter, je elektronegativer das Halogen und je elektropositiver das Metall (Wittig/Pohmer). Reaktionsgeschwindigkeitskonstanten (106 · k2 in l·mol−1·s−1, Diethylether, 20 °C) mit Phenyllithium: C6H5F 40,8; C6H5Cl 4,0; C6H5Br 4,9; C6H5I 2,8; mit Lithium-piperidid (ohne Piperidin): 860; 275; 440; 168. Durch Aminzugabe ändern sich die Geschwindigkeiten: Bei Brombenzol steigt sie, bei Fluorbenzol fällt sie, da die Metallierung reversibel wird und die Substitution zunehmend über den Addition-Eliminierungsmechanismus läuft (z. B. bei Fluornaphthalin). Weitere Ringsubstituenten beschleunigen die Arinbildung: in ortho-Stellung zum Brom Faktor 140 (Br) bzw. 34 (F), in meta-Stellung 600 (Br) bzw. 1700 (F), in para-Stellung am geringsten; Alkylreste verlangsamen. Reaktionen: Arine reagieren je nach Partner als Elektrophile oder Nukleophile. Nukleophile aromatische Reaktionen konkurrieren mit dem Additions-Eliminierungsweg; entscheidend sind Bedingungen und Substituenten (z. B. p-Halogen-Toluole mit 4-molarer Natronlauge bei 340 °C praktisch vollständig über Arin, bei 250 °C mit deutlichem Additions-Anteil). Indiz für den Arin-Weg ist eine Umlagerung des Substitutionsmusters: Bei der klassischen Substitution sitzt die eintretende Gruppe am gleichen Ringatom, beim Arin-Weg werden ortho-ständige Ringatome einbezogen. Kaliumamid kann als Katalysator die Arinbildung beschleunigen; die alkalische Hydrolyse von Chlorbenzol [1-14C] im technischen Prozess (15 Prozent NaOH, 370 °C) läuft bevorzugt über Arine. Ringschlussreaktionen: Alkylarylamino-Verbindungen mit Phenyllithium bilden über das Arin z. B. N-Methyl-2,3-dihydroindol (58 Prozent Ausbeute); mit weiteren aromatischen Resten entstehen Phenanthridine; o- oder m-Halogen-acylanilide bzw. -thioacylanilide mit KNH2 liefern Oxazol- bzw. Thiazol-Ringe. Diels-Alder-Reaktionen: Arine reagieren als Dienophile mit Dienen wie Cyclopentadien, Furan, Pyrrolderivaten, Benzol, Anthracen und Cyclohexadien; Dehydrobenzol + Anthracen ergibt Triptycen, mit 1,2,4,5-Tetrabrombenzol und Butyllithium entsteht Pentiptycen. Palladium-katalysiert lassen sich 1,2-Didehydrobenzole regioselektiv zu Triphenylenen trimerisieren; mit Alkenen/Alkinen entstehen Phenanthren-Derivate, mit Vinylindolen Carbazole. Arylierungen: Arylhalogenid + Lithiumaryl-Verbindung ergibt Biphenyl bzw. Bisaryle (oft geringe Geschwindigkeit und Ausbeute, deutlich verbessert durch Lithiumpiperidin-Zugabe als Katalysator); so sind auch sperrige Aryldialkylamine wie N-Naphthyldiisopropylamin zugänglich. Insertionsreaktionen: Mit milden Arinvorstufen wie 2-(Trimethylsilyl)aryltriflaten gelingen Insertionen in C-C-Bindungen von Malonsäureestern, in C-N-Bindungen von Harnstoff-Derivaten (Eiji Shirakawa) sowie hochselektiv in CH-Bindungen von Aldehyden (Biju/Glorius 2010; 4-Brombenzaldehyd zu 4-Brombenzophenon, 98 Prozent Ausbeute). Dehydrobenzol-Umwandlungen: Die Pyrolyse (900 °C) einer phenylsubstituierten Arinvorstufe zu Acenaphthylen läuft über Ringkontraktion zum Vinyliden-Carben, C-H-Insertion zu Pentalen und weitere Umlagerungen; Isotopenmarkierung mit 13C bewies, dass 15 Prozent des Arins zum 1,3-Didehydrobenzol isomerisieren. Tumortherapie: Die Bergman-Cyclisierung aus En-Diinen erklärt den Wirkmechanismus der En-diin-Cytostatika Calicheamicin, Esperamicin und Dynemicin A: Sie erzeugen reaktive para-Didehydrobenzolderivate, die in vivo die Zuckerketten der DNA-Doppelstränge aufbrechen und so den Zelltod herbeiführen. Da die natürlichen En-diine stark toxisch sind, müssen Derivate mit maximaler Toxizität gegenüber Krebs- und geringer Toxizität gegenüber gesunden Zellen entwickelt werden. Als weitere Anwendung wurden in einer Tandem-Reaktion mit drei Dehydrobenzolmolekülen und einem Imidazol (mit zwei Diels-Alder-Reaktionen) neuartige Arylamine in einer Eintopfsynthese hergestellt.