Posttranslationale Modifikation

Grundidee und Bedeutung

Posttranslationale Proteinmodifikationen (PTM) sind Veränderungen von Proteinen nach der Translation, also nachdem anhand der mRNA eine Polypeptidkette hergestellt wurde. Sie schaffen neue Proteinspezies und können beeinflussen, welche Funktion, Struktur, Stabilität oder Lage ein Protein besitzt. Modifikationen können direkt am Ort der Entstehung, in bestimmten Zellorganellen oder außerhalb der produzierenden Zelle stattfinden.

Die Zelle bildet dafür spezielle Enzyme. Die Vorgänge können konstitutiv, also fortlaufend, ablaufen oder durch Umweltfaktoren und andere Parameter gesteuert werden. Betroffen sein können der N-Terminus oder C-Terminus eines Proteins, also seine beiden Kettenenden, sowie die Seitenketten einzelner Aminosäuren. Etwa 300 verschiedene PTM wurden beschrieben. Häufig sind dabei Proteine beteiligt, die von Modifizierungsgenen (modifier genes) codiert werden; deren Genprodukte können abhängig von Umweltfaktoren entstehen oder aktiviert werden.

Nicht jede Proteinveränderung ist beabsichtigt. Bei Fehlerquoten von 1/1000 Nukleotiden beziehungsweise 1/10.000 Aminosäuren entstehen auch mistranslatierte Polypeptidketten mit falschen Aminosäuren. Streptomycin, das das Ribosom stört, und ein Mangel einzelner Aminosäuren können ihren Anteil erhöhen. Radikale, hochenergetische Strahlung oder andere Proteine, etwa Prionen, können Proteine außerdem schädigen, denaturieren oder Faltungsisoformen erzeugen, die nicht mehr der Ursprungskonformation entsprechen und ihre vorgesehene Funktion verlieren können.

Abspaltung und Reifung von Proteinen

Bei Abspaltungen werden Teile eines neu gebildeten oder bereits vorhandenen Proteins gezielt entfernt. In Prokaryoten beginnt jedes neu synthetisierte Protein mit N-terminalem Formylmethionin; bei Eukaryoten ist es Methionin. Die Deformylase entfernt anschließend den Formylrest. Ein noch vorhandener Formylrest zeigt daher an, dass die Synthese des Proteinmoleküls gerade beendet wurde.

Die Methionylaminopeptidase kann den Methionylrest am N-Terminus abspalten. Bei Bakterien hängt dies von der folgenden Aminosäure ab: Je größer die zweite Aminosäure ist, desto unwahrscheinlicher wird die Abspaltung des Startmethionins.

Weitere Beispiele sind die gezielte Entfernung von Signalsequenzen, etwa bei der Umwandlung von Protokollagen zu Kollagen, sowie das selektive Herausschneiden von Teilsequenzen aus Präkursor-Proteinen, beispielsweise von Proinsulin zu Insulin. Proteasen können Proteine durch Proteolyse auch inaktivieren und fragmentieren.

Anorganische und organische Gruppen

Anorganische Gruppen können durch Hydroxylierung, Iodierung, Bromierung, Nitrierung, Phosphorylierung, S-Nitrosylierung oder Sulfatierung angehängt beziehungsweise verändert werden. Bei der Hydroxylierung entstehen aus Lysin Hydroxylysin und aus Prolin Hydroxyprolin. Hydroxylysin ist häufig Ausgangspunkt für Glykosylierungen und dient im Kollagen auch anschließenden Quervernetzungen. Hydroxyprolin kommt vor allem in Kollagen vor, außerdem unter anderem in Elastin, Argonaut 2 und dem Hypoxie-induzierten Faktor α. Phosphorylierungen erzeugen durch Proteinkinasen Phosphoproteine.

Organische Gruppen werden auf unterschiedliche Weise angehängt. Dazu zählen Acetylierung an Lysinen durch Acetyltransferasen, etwa Histon-Acetyltransferase, Methylierung, Butyrylierung, Crotonylierung, Glutarylierung, Malonylierung, Propionylierung und Succinylierung. Weitere Beispiele sind Adenylierung, ADP-Ribosylierung durch die Poly(ADP-ribose)-Polymerase 1, Biotinylierung, Neddylierung und Phosphopantetheinylierung.

Besonders wichtig sind Glykosylierungen, bei denen Zuckergruppen gebunden werden und Glykoproteine entstehen: N-glykosidisch im endoplasmatischen Retikulum, O-glykosidisch im Golgi-Apparat und C-glykosidisch als C-Mannosylierung. Beispiele sind Fucosylierung, Mannosylierung und Sialylierung. Auch Ubiquitinylierung an Lysinen, SUMO-Proteine (Small Ubiquitin-related Modifier) und Pupylierung an Lysinen stehen mit Proteolyse in Verbindung.

Lipidanker, neue Bindungen und große Moleküle

Lipidgruppen können Proteine als Lipidanker an die Zellmembran adsorbieren. Dazu gehören GPI-Anker, Prenylierung zu Lipoproteinen mit Farnesylierung oder Geranylgeranylierung sowie langkettige Acylierung mit Fettsäuren, zum Beispiel Palmitoylierung und Myristoylierung. Bei der Lipoylierung wird Liponsäure modifiziert, etwa an der Pyruvat-Dehydrogenase durch die Lipoat-Proteinligase.

Neue Bindungen verändern ebenfalls Aufbau und Eigenschaften von Proteinen. Disulfidbrücken verbinden benachbarte Cystein-Reste zu Cystin; Insulin ist ein Beispiel. Chaperone verändern die Faltung. Untereinheiten können Proteinkomplexe wie Hämoglobin bilden, und kovalente Quervernetzungen können feste Strukturen wie Kollagen-Fibrillen erzeugen. Weitere Bindungstypen sind Isopeptidbindungen, beispielsweise bei der Blutgerinnung, Thioester-Bindungen zwischen Cys und Asn/Gln, unter anderem in der Komplementkomponente C3, sowie Thioether-Bindungen zwischen Cys und Ser/Thr, etwa bei Amatoxinen.

Proteine können außerdem mit Coenzymen oder prosthetischen Gruppen verknüpft werden, beispielsweise Häm mit Hämoglobin. Kovalente Bindungen an DNA und RNA sind nur bei Viren genannt. In Bakterien können Proteine kovalent an Peptidoglycane in Zellwänden verankert sein.

Umwandlung einzelner Aminosäuren und weitere Veränderungen

Bei der L-/D-Isomerisierung wird eine L-Aminosäure in eine D-Aminosäure umgewandelt. Sie wurde bisher in mehreren Tiergruppen nachgewiesen, ausschließlich in Giften von Amphibien, Arthropoden, Mollusken und dem Schnabeltier.

Bei der Vitamin-K-abhängigen Carboxylierung wandelt die γ-Glutamylcarboxylase einen Glutamat-Rest in γ-Carboxyglutamat um. Dies steht mit Koagulation und calcifizierten Geweben in Zusammenhang. Lysin kann zu Hypusin, N-ε-(4-aminobutyl)lysin, umgewandelt werden; das einzige bekannte Protein hierfür ist eIF-5A. Weitere Veränderungen sind die Oxidation einzelner Aminosäurereste, der Ringschluss von Glutaminsäure zu Pyroglutaminsäure und die Bildung von Formylglycin aus Cystein bei Sulfatasen.

Weitere genannte Möglichkeiten sind die Bildung eines stabilen Radikals in Bakterien sowie die Bindung, also Komplexierung, von Ionen und niedermolekularen Substanzen.