Mukoviszidose

Grundlagen und Bedeutung

Mukoviszidose, auch zystische Fibrose oder CF genannt, ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung. Autosomal-rezessiv bedeutet: Ein Mensch erkrankt nur, wenn er von beiden Eltern je eine krankmachende Veränderung desselben Gens erbt. Die Krankheit betrifft mehrere Organsysteme und ist deshalb eine Multisystemerkrankung.

Ursache ist eine Mutation im CFTR-Gen auf Chromosom 7, Genlocus q31.2. Dieses Gen codiert für das Protein Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR). CFTR wirkt in der Zellmembran vor allem als Chloridkanal. Wenn dieser Kanal fehlt oder schlecht funktioniert, wird der Transport von Ionen und Wasser gestört. Sekrete exokriner Drüsen, also Drüsen mit Ausführungsgängen, enthalten zu wenig Wasser und werden zähflüssig. Betroffen sind unter anderem Bronchien, Bauchspeicheldrüse, Leber und Galle, Dünndarm, Schweißdrüsen und innere Geschlechtsorgane.

Die zähen Sekrete führen zu Funktionsstörungen: In der Lunge wird Schleim schlecht abtransportiert, in der Bauchspeicheldrüse fehlen Verdauungssekrete, und im Darm können Verstopfungen bis zum Darmverschluss entstehen. Die Erkrankung ist derzeit nicht heilbar, aber die Behandlung hat die Prognose stark verbessert. Für heute Neugeborene wird eine Lebenserwartung von 67 Jahren angegeben. Die Krankheit ist Gegenstand intensiver Forschung.

Vererbung, Mutationen und Häufigkeit

Es sind über 2000 Mutationen im CFTR-Gen bekannt. Sie können sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe verursachen. Die häufigste Mutation heißt ΔF508. Dabei fehlt im CFTR-Protein die Aminosäure Phenylalanin an Position 508. Sie findet sich in etwa zwei Dritteln aller CFTR-Allele von Mukoviszidosepatienten; in Deutschland liegt sie bei etwa 72 % der Patienten.

Wenn beide Eltern je ein mutiertes und ein unverändertes CFTR-Gen tragen, ergeben sich für jedes Kind diese Wahrscheinlichkeiten: 25 % erhalten zwei intakte Genkopien, 50 % sind gesund, können die Mutation aber weitervererben, und 25 % erkranken. Auch zwei verschiedene krankmachende CFTR-Mutationen können zusammen zur Krankheit führen; das heißt Compound-Heterozygotie.

Die Mutationen werden in sechs Klassen eingeteilt. Klasse I bedeutet meist: Es wird kein CFTR-Protein hergestellt. Klasse II bedeutet: Das Protein wird gebildet, aber falsch gefaltet und in der Zelle abgebaut; ΔF508 gehört dazu. Klasse III bedeutet: Das Protein erreicht die Zellmembran, der Kanal lässt sich aber nicht öffnen. Klasse IV bedeutet: Der Kanal öffnet sich, leitet Chloridionen aber schlecht. Klasse V bedeutet: Es wird zu wenig CFTR-Protein hergestellt. Klasse VI bedeutet: Das Protein ist an der Zellmembran zu instabil.

Mukoviszidose ist die häufigste autosomal-rezessive Erbkrankheit und die häufigste tödliche genetische Erkrankung in der hellhäutigen Bevölkerung. In Europa liegt die Wahrscheinlichkeit der Geburt eines betroffenen Kindes bei etwa 1:2.000. In Deutschland leben rund 8.000 Betroffene, weltweit etwa 70.000. Jährlich werden in Deutschland etwa 300 Kinder mit Mukoviszidose geboren. Die Häufigkeit unterscheidet sich stark: Irland hat mit 1:1.800 eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit, Finnland mit 1:25.000 eine niedrige. Bei Menschen afrikanischer Abstammung liegt das Risiko bei etwa 1:17.000, bei Menschen asiatischer Abstammung bei etwa 1:100.000, in Japan bei 1:350.000.

Krankheitsmechanismus und Symptome

Die Beschwerden hängen von der Art der Mutation ab. Bei schweren Mutationen können viele Organe betroffen sein; bei milderen Formen stehen manchmal nur Probleme der Bauchspeicheldrüse oder der Fortpflanzungsorgane im Vordergrund.

In der Lunge ist der Schleim deutlich zäher als bei gesunden Menschen. Dadurch entstehen chronischer Husten, Bronchiektasien, wiederkehrende Lungeninfekte und schwere Lungenentzündungen. Krankheitserreger wie Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, später oft Pseudomonas aeruginosa, der Burkholderia-cepacia-Komplex, Stenotrophomonas maltophilia und bestimmte Pilze können sich leichter ansiedeln. Chronische Infektionen zerstören die Atemwege zunehmend. Über 90 % der Patienten sterben an den Folgen der chronischen Infektion der unteren Atemwege. Chronischer Sauerstoffmangel kann zu Uhrglasnägeln und Trommelschlägelfingern führen.

Im Verdauungstrakt kann bei Säuglingen in 10 bis 20 % der Fälle ein Mekoniumileus auftreten. Das ist ein schwerer Darmverschluss durch zähe erste Faeces, das Mekonium, und oft die erste Krankheitsmanifestation. Bei älteren Patienten können Obstruktionssyndrome durch zähflüssige Darmsekrete auftreten. Die Bauchspeicheldrüse arbeitet häufig unzureichend; Folgen sind chronische Durchfälle, Fettstuhl, Maldigestion, Mangelernährung, Verdauungsstörungen und Untergewicht. Durch Schädigung der Langerhans-Inseln kann ein CF-assoziierter Diabetes entstehen, der zum Diabetes mellitus Typ 3 gezählt wird. Etwa 75 % der Patienten über 19 Jahren haben eine gestörte Glucosetoleranz.

Weitere Organe können ebenfalls betroffen sein. Erwachsene neigen durch Störungen von Leber und Gallenwegen zu Leberzirrhose und Gallensteinen; bei 5,6 % entwickelt sich eine Leberzirrhose, bei bis zu 25 % Gallensteine. Etwa ein Drittel der erwachsenen Patienten leidet an Osteoporose, also verminderter Knochendichte, mit erhöhtem Risiko für Knochenbrüche und Kyphose. Männer mit Mukoviszidose sind meist unfruchtbar, weil beidseitig die Samenleiter fehlen; dies heißt kongenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD). Bei Frauen ist die Fruchtbarkeit durch zähflüssige Sekrete im Zervixkanal vermindert; etwa 50 % sind empfängnisfähig.

Diagnose und Früherkennung

Mukoviszidose kann vorgeburtlich nachgewiesen werden, besonders wenn in der Familie bereits ein erkranktes Kind vorkommt. Vor einer Pränataldiagnostik ist eine klinisch-genetische Beratung notwendig. Wenn der Mutationsgenotyp des erkrankten Familienmitglieds bekannt ist, kann fetales Material untersucht werden. Dafür werden Chorionzottenbiopsie, meist in der 10. bis 14. Schwangerschaftswoche, oder Amniozentese, meist in der 12. bis 16. Schwangerschaftswoche, eingesetzt.

Bei Verdacht nach der Geburt ist der Schweißtest das Mittel der Wahl. Dabei wird mit Pilocarpin und Iontophorese die Schweißbildung angeregt. Der Schweiß wird gesammelt und auf Chlorid untersucht. Nach der AWMF-Leitlinie ist zur Diagnosesicherung nur die Chloridmessung zulässig. Chloridwerte <= 29 mmol/l sind unauffällig und machen Mukoviszidose unwahrscheinlich. Werte von 30 bis 59 mmol/l liegen im Kontrollbereich und erfordern weitere Diagnostik. Werte >= 60 mmol/l sind mit der Diagnose Mukoviszidose vereinbar. Bei Leitfähigkeitsmessung gilt >= 50 mmol/l als Hinweis; dann muss eine Chloridmessung erfolgen. Der Test wird meist an zwei Tagen wiederholt. Bei positivem oder unklarem Ergebnis folgt in der Regel eine DNA-Analyse.

Seit dem 1. September 2016 gibt es in Deutschland ein bundesweites Neugeborenenscreening. Es umfasst immunreaktives Trypsin (IRT), Pankreatitis-assoziiertes Protein (PAP) und eine CFTR-Genetik. Ein auffälliges Screening muss in einem spezialisierten Mukoviszidose-Zentrum mit Schweißtest abgeklärt werden. Das mediane Diagnosealter sank laut Deutschem Mukoviszidose Register von etwa 1 Jahr vor Einführung des Screenings auf 0,1 Jahr im Jahr 2023. Frühe Diagnose und Therapie sind wichtig, um den Krankheitsverlauf zu verzögern und Schäden durch Entzündungen vorzubeugen.

Behandlung

Die Behandlung hat die Lebenserwartung stark verbessert, wirkt aber in vielen Bereichen symptomatisch. Dazu gehören Krankengymnastik, Inhalationen, Verdauungsenzyme, Antibiotika, gute Ernährung und regelmäßige Kontrollen in spezialisierten Ambulanzen. Da mehrere Organe betroffen sind, müssen die einzelnen Störungen jeweils gezielt behandelt werden.

Bei Lungenproblemen stehen Schleimlösung, Atemtechniken und Infektbekämpfung im Mittelpunkt. Inhalationsmedikamente können Schleim lösen oder Bronchien erweitern. Dornase alfa, eine rekombinante humane DNase, baut DNA-Filamente im Schleim ab und verbessert die mukoziliäre Clearance, also den Abtransport von Schleim durch Flimmerhärchen. Antibiotika werden gegen bakterielle Infektionen eingesetzt; bei chronischer Besiedlung, besonders mit Pseudomonas aeruginosa, können hochdosierte intravenöse Antibiotika über etwa 14 Tage und in dreimonatigen Abständen nötig sein. Unterschieden werden prophylaktische Dauertherapie, Frühtherapie oder Eradikationsbehandlung, Exazerbationstherapie und Suppressionstherapie.

Gegen Gewichtsverlust durch exokrine Pankreasinsuffizienz helfen energiereiche, fettreiche Kost und Verdauungsenzyme wie Pankreatine oder Pilzenzyme. Wichtig sind außerdem Vitamine A, D, E und K. Körpergewicht ist für die Lungenfunktion bedeutsam: Stark untergewichtige Patienten haben bei Kontrollen meist schlechtere Lungenfunktionswerte. Regelmäßige sportliche Aktivität wie Laufen, Joggen, Radfahren oder Tanzen kann unterstützend wirken, angepasst an den Gesundheitszustand.

Bei schwerer Lungeninsuffizienz kann eine Sauerstoff-Langzeittherapie nötig werden. Wenn die Einsekundenkapazität FEV1 unter 30 % des Normbereichs sinkt und häufiger Bluthusten auftritt, liegt die Zweijahres-Überlebensrate bei etwa 50 %; dann kann eine Lungentransplantation erwogen werden. Meist wird eine Doppellungentransplantation durchgeführt. Die Dreijahresüberlebensrate nach Lungentransplantation liegt bei etwa 60 %, der Nutzen bei Mukoviszidose wird aber als umstritten beschrieben.

Ursächliche Medikamente, Forschung und Ausblick

Ein wichtiger Fortschritt sind Medikamente, die direkt auf die gestörte CFTR-Funktion zielen. Korrektoren sollen defektes CFTR-Protein verbessern, Potentiatoren sollen die Funktion oder Anzahl der Chloridkanäle erhöhen. Ziel ist, die CFTR-Funktion auf mindestens 5 % des Normalwertes anzuheben; ab diesem Wert erwartet man eine starke Verminderung wichtiger Symptome.

Ivacaftor wurde 2012 als erstes Medikament zugelassen, das gegen die primäre Ursache der Mukoviszidose gerichtet ist. Es wirkt als CFTR-Potentiator und hilft bei bestimmten Klasse-III-Mutationen wie G551D. Diese Mutation betrifft etwa 4 bis 5 % aller Mukoviszidosepatienten weltweit; in Deutschland erfüllen nur etwa 2 % die notwendige Indikation. Seit dem 21. August 2020 ist in Europa die Dreifachkombination Tezacaftor, Elexacaftor und Ivacaftor zugelassen. Sie wird als Kaftrio gehandelt und ist für Erkrankte ab zwei Jahren mit mindestens einer F508del-Mutation zugelassen.

Weitere Konzepte werden oder wurden erforscht. Nach Entdeckung des CFTR-Gens 1989 wurden große Hoffnungen auf Gentherapie gesetzt; die erste Gentherapie bei einem Mukoviszidosepatienten erfolgte 1993. Mehr als 20 klinische Studien blieben bisher erfolglos, unter anderem wegen unzureichender Transfektion, zu kurzer Wirkdauer oder entzündlicher Nebenwirkungen. Ataluren sollte bei Stoppmutationen ein Weiterlesen über ein falsches Stopcodon ermöglichen und befand sich nach Angaben des Artikels im März 2015 in klinischer Phase III. Chemische Chaperone wie Natriumphenylbutyrat sollten die richtige Proteinfaltung unterstützen; wegen sehr hoher nötiger Dosen und Nebenwirkungen wurde dieser Ansatz mit Natriumphenylbutyrat nicht weiterverfolgt.

Für Forschung und Medikamentenentwicklung werden Tiermodelle genutzt. Die Cftr-Knockout-Maus war weniger geeignet, weil sie keine spontanen Lungeninfekte entwickelt. Besser geeignet sind Cftr-defiziente Schweine, homozygote ΔF508-Schweine und Mukoviszidose-Frettchen, da sie typische Lungenveränderungen mit Infektionen, Entzündung, Verschleimung und Atemwegsobstruktion zeigen.

Die Prognose hängt auch von der Mutationsklasse ab. Klassen I bis III gelten als Hochrisikogruppe, Klassen IV bis VI als Niedrigrisikogruppe. In einer Studie von 2006 erreichten Patienten der Niedrigrisikogruppe ein mittleres Alter von 37,6 Jahren, Patienten der Hochrisikogruppe 24,2 Jahre. Heute sind weltweit über 50 % der Mukoviszidosepatienten über 18 Jahre alt. Durch die längere Lebenszeit treten Spätkomplikationen wie Osteoporose, Diabetes mellitus sowie psychische Begleiterscheinungen wie Depressionen und Ängste häufiger in den Vordergrund.