Blut-Hirn-Schranke

Bedeutung und Aufgaben

Die Blut-Hirn-Schranke (auch Blut-Gehirn-Schranke oder Blut-Hirn-Barriere) ist die selektive physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem Zentralnervensystem aus Gehirn und Rückenmark. Sie ist bei allen Landwirbeltieren (Tetrapoda) ausgebildet. Ihre Hauptaufgabe ist die Homöostase: Sie hält die Bedingungen im Nervengewebe möglichst konstant.

Sie verhindert beispielsweise, dass Schwankungen des Blut-pH-Werts oder der Kalium-Konzentration das Gehirn erreichen. Auch im Blut zirkulierende Neurotransmitter würden Synapsen stören und werden daher weitgehend zurückgehalten. Die Schranke schützt außerdem vor Xenobiotika, Krankheitserregern, Antikörpern und Leukozyten und wirkt damit immunologisch.

Trotzdem muss sie Nährstoffe zum Gehirn und Stoffwechselprodukte wieder aus dem Gehirn transportieren. Das ist besonders wichtig, weil das Gehirn einen hohen Energiebedarf und entsprechend viele Abbauprodukte hat. Störungen der Schranke können den Zustand des Zentralnervensystems verändern und zu Erkrankungen oder Funktionsstörungen beitragen. Zugleich ist sie ein Hindernis für Medikamente: Etwa 98 % potenzieller Neuropharmaka überwinden sie nicht.

Aufbau der Barriere

Die endotheliale Blut-Hirn-Schranke der meisten Wirbeltiere besteht vor allem aus Endothelzellen, Perizyten und Astrozyten. Endothelzellen kleiden Kapillaren aus. Anders als periphere Kapillaren besitzen sie keine Fenestrierungen und keine Zwischenzellspalten; sie bilden ein kontinuierliches Endothel. Außerdem haben sie wenige pinozytotische Vesikel, aber etwa 5- bis 10-mal mehr Mitochondrien als periphere Kapillaren. Sie sind deshalb sowohl physikalische als auch metabolische beziehungsweise enzymatische Barriere.

Tight Junctions sind besonders dichte Zell-Zell-Verbindungen. Sie dichten den Raum zwischen Endothelzellen ab und schließen den parazellulären Transport, also die Passage zwischen Zellen, praktisch aus. Wichtige Proteine sind Occludin, Claudine und Junctional Adhesion Molecules. Die Endothelzellen exprimieren Claudin-5 und Claudin-12; Claudin-5 gilt als wichtigstes Adhäsionsprotein. Bei Mäusen machte ein Knockout von CLDN5 die Schranke für Moleküle bis 800 g·mol⁻¹ durchlässig; die Tiere starben wenige Stunden nach der Geburt.

Eine 40 bis 50 nm starke Basallamina aus unter anderem Kollagen Typ IV, Heparinsulfat-Proteoglykanen, Laminin und Fibronektin umgibt die Endothelzellen. Perizyten bedecken etwa 20 % der äußeren Endotheloberfläche zerebraler Kapillaren. Sie sind über Gap Junctions, fokale Adhäsionen und Peg-and-Socket-Invaginationen mit Endothelzellen verbunden. Sie können Kapillaren durch Aktin kontrahieren, die Endothelien regulieren und als Makrophagen eine zweite Abwehrfront gegen neurotoxische Moleküle bilden.

Astrozyten bedecken Kapillaren mit ihren Endfüßchen zu etwa 99 %. Sie bilden bei höheren Wirbeltieren nicht direkt die Schranke, bewirken aber den Schranken-Phänotyp der Endothelien und können deren Durchlässigkeit rasch beeinflussen. Ihre weiteren Aufgaben sind die Nährstoffversorgung von Neuronen und die Regulation extrazellulärer Ionenkonzentrationen.

Besondere Bereiche, Entwicklung und zweite Schranke

Sechs zirkumventrikuläre Organe besitzen fenestrierte Kapillaren und daher keine Blut-Hirn-Schranke: Zirbeldrüse, Eminentia mediana, Neurohypophyse, Area postrema, Organum vasculosum laminae terminalis und Organum subfornicale. Sie können Hormone abgeben oder Stoffe im Blut wahrnehmen. Die Area postrema kann toxische Substanzen erkennen und einen Brechreiz auslösen. Tanyzyten mit dichten Tight Junctions schützen das umgebende Gehirngewebe. Das Organum subcommissurale besitzt als einziges zirkumventrikuläres Organ eine Blut-Hirn-Schranke.

Im Gehirn eines Erwachsenen verlaufen über 100 Milliarden Kapillargefäße mit einer Gesamtlänge von ungefähr 600 km. Ihr mittlerer Abstand beträgt 40 µm, ihre Gesamtfläche 12 bis 20 m². Etwa 610 ml Blut pro Minute fließen mit durchschnittlich 1 mm/s; der mittlere Blutdruck beträgt 15 bis 35 mmHg und die mittlere Passagezeit 5 Sekunden.

Die Blut-Hirn-Schranke ist bereits pränatal vorhanden. Frühere Annahmen einer fehlenden oder unreifen Schranke beruhten auf ungeeigneten Markerversuchen mit zu großen Injektionsvolumina oder zu hoher Proteinbindung. Tight Junctions sind sehr früh vorhanden, entwickeln sich aber weiter. Für kleine polare Moleküle, Ionen, Aminosäuren und Insulin ist die pränatale und neonatale Schranke durchlässiger als die adulte.

Zusätzlich gibt es die Blut-Liquor-Schranke. Sie wird durch Epithelzellen und Tight Junctions der Plexus choroidei gebildet und kontrolliert den Übergang in den Liquor. Ihre Austauschfläche ist etwa 5000-mal geringer als die des intrazerebralen Kapillarnetzes; sie kann den Stoffbedarf des Gehirns daher nicht decken.

Transport durch die Blut-Hirn-Schranke

Der Transport erfolgt überwiegend durch die Endothelzellen. Ein geringer parazellulärer Transport ist für kleine polare Verbindungen wie Wasser, Glycerin und Harnstoff möglich. Bei freier Diffusion bewegen sich Stoffe ohne Energieverbrauch entlang eines Konzentrations- oder elektrochemischen Gradienten. Kleine und lipophile Moleküle diffundieren leichter. Als ungefährer Grenzwert gelten 400 bis 500 g·mol⁻¹; die Durchlässigkeit nimmt jedoch stufenlos ab. Für Moleküle mit 0,52 nm² Querschnittsfläche (etwa 200 g·mol⁻¹) ist die Schranke um Faktor 100 durchlässiger als für solche mit 1,05 nm² (450 g·mol⁻¹). Der log-P-Wert beschreibt die Verteilung zwischen Oktanol und Wasser; oberhalb von log P 3 nimmt der Vorteil meist wegen starker Plasmaproteinbindung wieder ab.

Kanalproteine ermöglichen schnelle, regulierbare Passage. Aquaporine transportieren Wasser entlang des osmotischen Gradienten; an der Schranke sind vor allem Aquaporin-4 und Aquaporin-9 bedeutsam. Bei erleichterter Diffusion transportieren Carrier Stoffe ohne Energie entlang des Konzentrationsgefälles. D-Glucose gelangt über GLUT-1 ins Gehirn; auf der abluminalen, zum Gehirn gerichteten Seite gibt es viermal mehr GLUT-1-Transporter als auf der luminalen Seite. Weitere Solute Carrier transportieren etwa Aminosäuren, Monocarboxylate, Vitamine, Hormone und Spurenelemente.

Aktive Transporter verbrauchen direkt oder indirekt Adenosintriphosphat und können gegen ein Konzentrationsgefälle arbeiten. Influx bedeutet Transport vom Blut ins Gehirn, Efflux den Rücktransport ins Blut. P-Glykoprotein, MDR-Proteine und BCRP sind wichtige Efflux-Transporter und hindern zahlreiche Xenobiotika am Eintritt. Große Moleküle können mittels rezeptorvermittelter Transzytose transportiert werden, etwa Transferrin mit 75,2 kDa und 679 Aminosäuren, LDL, Insulin, Peptidhormone und Zytokine. Bei adsorptionsvermittelter Transzytose fördern elektrostatische Wechselwirkungen mit positiv geladenen Molekülen den Transport.

Messung, Diagnostik und Störungen

Die Durchlässigkeit für Wirkstoffe heißt brain uptake. Sie wird in vivo in Modellorganismen, in vitro mit Kapillaren oder Endothelzellkulturen und in silico mit Rechenmodellen untersucht. In-silico-Modelle berücksichtigen bisher vor allem passive Diffusion sowie Lipophilie, Ladung, molare Masse und Wasserstoffbrückenbindungen. In Zellkulturen zeigt der transendotheliale elektrische Widerstand (TEER) die Dichtigkeit der Zellschicht an. Im lebenden Organismus liegt er über 2000 Ω·cm²; in Co-Kulturen mit Astrozyten werden in vitro bis 800 Ω·cm² erreicht.

Das Permeabilitätsoberflächenprodukt PS misst die Durchlässigkeit eines Kapillarbetts. Die unidirektionale Extraktionsfraktion lautet: E = 1 − e^(−PS/Q), wobei Q die Perfusion ist. Bei Q > PS ist der Stofftransfer perfusionslimitiert, bei umgekehrtem Verhältnis diffusionsbegrenzt. Bei E < 0,2 gilt die Permeation üblicherweise als limitierender Faktor.

Der Brain-Uptake-Index (BUI) bestimmt nach Injektion radioaktiv markierter Test- und Referenzsubstanz die Aufnahme ins Gehirn: BUI = (C_GehirnT/C_injiziertT) / (C_GehirnR/C_injiziertR). Er eignet sich nur für schnell permeierende Stoffe. Der Brain-Efflux-Index (BEI) bestimmt den Abtransport aus dem Gehirn: BEI = 1 − (C_TestG/C_ReferenzG) / (C_TestI/C_ReferenzI). Weitere Verfahren sind Gehirnperfusion, Indikator-Diffusionstechnik, quantitative Autoradiographie und intrazerebrale Mikrodialyse.

PET kann unter anderem Efflux über P-Glykoprotein untersuchen. Kontrastmittelverstärkte MRT zeigt Defekte: Das hochpolare Gd-DTPA passiert eine gesunde Schranke nicht, kann bei gestörten Tight Junctions aber ins Interstitium gelangen. Das hilft etwa bei der Darstellung eines Glioblastoms oder bei der Diagnostik eines akuten ischämischen Schlaganfalls.

Störungen entstehen bei neurodegenerativen Erkrankungen, Gehirnverletzungen, Diabetes mellitus, Entzündungen oder Glioblastomen. HI-Virus, Humanes T-lymphotropes Virus 1, West-Nil-Virus sowie Bakterien wie Neisseria meningitidis und Vibrio cholerae können die Barriere überwinden. Bei Multipler Sklerose passieren Zellen der körpereigenen Immunabwehr die Schranke. Chronischer Alkohol- und Nikotinkonsum schädigte sie in Untersuchungen beziehungsweise Tierversuchen; bei Mobilfunk-Frequenzen sind nichtthermische Effekte auf die Schranke kontrovers, weil Ergebnisse von Leif G. Salfords Arbeitsgruppe nicht bestätigt wurden und die Methodik kritisiert wird.

Entdeckung

Paul Ehrlich beobachtete 1885 nach Injektion wasserlöslicher saurer Vitalfarbstoffe bei Ratten, dass alle Organe außer Gehirn und Rückenmark gefärbt waren. Seine Erklärung von 1904, das Gehirngewebe habe eine geringe Farbstoffaffinität, war falsch. Edwin Goldmann zeigte 1909 und 1913 mit Trypanblau, dass zwischen Blut, Liquor und Zentralnervensystem eine besondere Grenze bestehen muss. Max Lewandowsky verwendete 1900 erstmals den Begriff „Blut-Hirn-Schranke“.

Die endgültige Grundlage des heutigen Strukturverständnisses lieferten elektronenmikroskopische Untersuchungen Ende der 1960er Jahre. Thomas S. Reese und Morris J. Karnovsky fanden nach intravenöser Gabe von Meerrettichperoxidase das Enzym nur im Gefäßlumen und in Vesikeln der Endothelzellen, nicht außerhalb des Endothels. Sie folgerten, dass Tight Junctions den Übergang ins Gehirn verhindern.