Antikörper

Grundlagen und immunologische Aufgabe

Antikörper, auch Immunglobuline oder veraltet Gammaglobuline, sind Glykoproteine aus der Klasse der Globuline. Sie werden von Plasmazellen gebildet, die aus aktivierten B-Lymphozyten hervorgehen, und dienen der Abwehr von Fremdstoffen. Diese Fremdstoffe heißen Antigene; meist handelt es sich um Makromoleküle oder an Partikel gebundene Moleküle, etwa Lipopolysaccharide auf Bakterien.

Ein Antikörper erkennt gewöhnlich nicht das gesamte Antigen, sondern nur eine bestimmte Stelle, das Epitop (antigene Determinante). Seine passende Bindungsstelle heißt Paratop. Die nicht-kovalente Bindung von Paratop und Epitop löst die humorale Immunantwort aus. Bei Krankheitserregern kann sie zur Neutralisation und damit zur Immunität führen.

Struktur und Bindung

Ein typischer Antikörper besteht aus zwei identischen schweren Ketten und zwei identischen leichten Ketten. Disulfidbrücken verbinden die Ketten zu einer Y-förmigen Struktur. Leichte Ketten besitzen jeweils eine variable und eine konstante Domäne (V_L und C_L). Schwere Ketten enthalten eine variable Domäne (V_H) und je nach Klasse drei oder vier konstante Domänen.

Die variablen Domänen einer schweren und einer leichten Kette bilden gemeinsam das Paratop. Der Fab-Abschnitt bindet das Antigen, während der Fc-Abschnitt unter anderem Fc-Rezeptoren und das Komplementsystem bindet. Papain spaltet oberhalb der Disulfidbrücken zwei Fab-Fragmente und ein Fc-Fragment ab; Pepsin erzeugt ein F(ab)₂-Fragment. Die große Vielfalt der Bindungsstellen entsteht durch V(D)J-Rekombination. Ähnliche Schleifenstrukturen finden sich auch in anderen Proteinen der Immunglobulin-Superfamilie.

Die Bindung folgt annähernd dem Schlüssel-Schloss-Prinzip, ist aber wegen ähnlicher Epitope nicht immer völlig eindeutig. Das kann selten auch körpereigene Strukturen betreffen und zu Autoimmunerkrankungen beitragen. Die Bindung unterliegt dem Massenwirkungsgesetz. Die Valenz bezeichnet die Zahl der Bindungsstellen: IgG besitzt meist zwei, IgA vier und IgM zehn. Die Affinität ist die Stärke einer einzelnen Bindung, die Avidität die Summe mehrerer Affinitäten.

B-Zell-Rezeptoren und Wirkungen

Membranständige Antikörper wirken als B-Zell-Rezeptoren (BCR). Werden mehrere BCR durch Antigene quervernetzt, nimmt die B-Zelle den Immunkomplex auf, zerlegt ihn und präsentiert Peptide mit 13–18 Aminosäuren über MHC-Klasse-II-Moleküle. Erkennt eine CD4-T-Zelle diese Fragmente, stimuliert sie die B-Zelle. In Keimzentren von Milz und Lymphknoten folgen somatische Hypermutation, Klassenwechsel und die Bildung von Plasmazellen oder B-Gedächtniszellen.

Sezernierte Antikörper wirken vor allem durch:

• Neutralisation von Toxinen sowie das Blockieren des Eindringens von Viren oder Bakterien.
• Opsonisierung: Krankheitserreger werden markiert und von Phagozyten aufgenommen.
• Aktivierung des Komplementsystems, wodurch markierte Zellen perforiert werden können.
• Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), bei der NK-Zellen gebundene körpereigene Zellen abtöten.
• Agglutination, also Verklumpung durch große Antigen-Antikörper-Komplexe.

Verschiedene Klassen von Antikörpern

Bei den meisten Wirbeltieren gibt es fünf Hauptklassen:

• IgA wird an Schleimhäuten und über Drüsen rund um die Brustwarze sezerniert. Es liegt als Homodimer vor und schützt Schleimhäute sowie Säuglinge.
• IgD ist ein 170–200 kDa großes Monomer und vor allem als B-Zell-Rezeptor reifer, naiver B-Zellen vorhanden. Freies IgD macht weniger als 1 % der Immunglobuline aus.
• IgE ist ein 190 kDa großes Monomer. Es vermittelt den Schutz vor Parasiten, ist aber auch an Allergien und anaphylaktischen Reaktionen beteiligt.
• IgG ist ein 150 kDa großes Monomer mit einem Sedimentationskoeffizienten von 7S. Es entsteht etwa 3 Wochen nach einer Infektion, bleibt lange erhalten und kann die Plazenta passieren. IgG weist beim Menschen die Subklassen IgG1–IgG4 auf.
• IgM erscheint beim Erstkontakt mit einem Antigen und weist auf eine akute oder frische Infektion hin. Das IgM-Pentamer besteht aus fünf 180-kDa-Untereinheiten, die durch eine 15 kDa große J-Kette verbunden sind. Es wiegt 970 kDa, besitzt zehn Bindungsstellen und macht 10 % des Gesamt-Ig aus.

Weitere Klassen sind IgW bei Fischen und IgY bei Vögeln. IgY ist in Hühnern das funktionelle Äquivalent zu IgG und kommt in hoher Konzentration in Hühnereiern vor.

Anwendungen, Gewinnung und medizinische Bedeutung

Antikörper werden diagnostisch und therapeutisch eingesetzt. Antiseren aus Tieren wurden erstmals 1890 von Emil von Behring verwendet, können aber eine Serumkrankheit verursachen. Heute nutzt man meist humanisierte oder vollständig menschliche Antikörper. ELISA, Lateral-Flow-Tests, Schwangerschaftstests und Corona-Tests weisen Antigene oder Antikörper nach. Intravenöse Immunglobuline (IVIG) dienen bei Antikörpermangel und bestimmten Autoimmunerkrankungen; selten können reversible hämolytische Reaktionen auftreten.

Monoklonale Antikörper werden seit 1984 therapeutisch genutzt, besonders in Hämatologie und Onkologie sowie bei Autoimmunerkrankungen. 2025 waren über 200 therapeutische Antikörper zugelassen. Weitere Anwendungen sind Immunszintigrafie, bispezifische Antikörper, Immunotoxine, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, CAR-T-Zell-Therapie und Radioimmuntherapie. In der Biologie dienen Antikörper unter anderem FACS, Immunfluoreszenz, Immunhistochemie, Western Blot, ELISA, ELISPOT, Immunpräzipitation und Affinitätschromatographie.

Monoklonale Antikörper entstehen klassisch durch die Hybridom-Technik: Plasmazellen werden mit Tumorzellen verschmolzen und anschließend kloniert. Rekombinante Antikörper werden in vitro aus Genbibliotheken hergestellt und können gezielt verändert werden. Polyklonale Antiseren sind Mischungen von Antikörpern gegen verschiedene Epitope und werden nach wiederholter Immunisierung von Tieren gewonnen.

Pathologie und modifizierte Antikörper

Hypogammaglobulinämie bezeichnet einen Antikörpermangel, Agammaglobulinämie das völlige Fehlen und Hypergammaglobulinämie einen Überschuss. Zur Diagnose dienen Eiweißelektrophorese und gegebenenfalls Immunelektrophorese. Ursachen sind unter anderem angeborene Mängel, Leukämien, maligne Lymphome, chronische Entzündungen, Leberzirrhose und Multiples Myelom.

Durch Proteindesign entstehen Derivate wie F(ab)₂-, Fab-, scFv-, Einzeldomänen- und Mikroantikörper mit veränderten Eigenschaften.