Autoimmunerkrankung

Begriff und Bedeutung

Autoimmunerkrankungen sind Krankheiten, denen eine gestörte Selbsttoleranz des Organismus zugrunde liegt. Das Immunsystem richtet sich dabei gegen körpereigene Stoffe. Dadurch entstehen Autoantikörper und autoreaktive T-Zellen, also Abwehrzellen, die körpereigene Strukturen erkennen und angreifen. Im weiteren Sinn werden auch Immunreaktionen gegen das Mikrobiom, also gegen zum Körper gehörende Mikroorganismen, einbezogen.

Autoimmunreaktionen ähneln häufig der Abwehr von Krankheitserregern. Beschwerden können außerdem durch Immunkomplexe oder durch Antikörper entstehen, die Rezeptoren aktivieren oder blockieren. In westlichen Ländern sind etwa 5–10 % der Bevölkerung betroffen; über 70 % der Betroffenen sind Frauen. Zu den häufigsten Erkrankungen zählen Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Typ-1-Diabetes, Multiple Sklerose, Morbus Crohn sowie Morbus Basedow und Hashimoto-Thyreoiditis. Viele Erkrankungen bleiben lebenslang bestehen, sind noch nicht vollständig verstanden und nicht kausal heilbar. Entzündungshemmende oder immunsuppressive Behandlungen können Beschwerden lindern und die Zerstörung betroffener Organe verzögern oder aufhalten. Als Prototyp aller Autoimmunerkrankungen gilt der systemische Lupus erythematodes.

In der ICD-10 wird unter M35.9 die „Krankheit mit Systembeteiligung des Bindegewebes, nicht näher bezeichnet“ geführt. In der ICD-11 werden unter anderem 4A4Z („Nichtorganspezifische systemische Autoimmunstörung, nicht näher bezeichnet“) und 4B4Z („Krankheiten des Immunsystems, nicht näher bezeichnet“) genannt.

Wie Selbsttoleranz entsteht und versagen kann

Das Immunsystem muss Krankheitserreger erkennen, ohne körpereigene Strukturen, nützliche Mikroorganismen oder harmlose Fremdstoffe anzugreifen. Rezeptoren auf Immunzellen binden an Antigene, also erkannte Strukturen. Eine starke Bindung aktiviert die Zelle besonders dann, wenn weitere Signale, etwa von T-Helferzellen und Entzündungsmediatoren, hinzukommen. Krankheitserreger tragen außerdem häufig konservierte pathogenassoziierte molekulare Muster (PAMPs), die durch Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) erkannt werden.

B- und T-Zellen besitzen jeweils einen einzigen Rezeptor. Durch zufällige Rekombination und somatische Hypermutation entsteht eine sehr große Rezeptorvielfalt. Zellen, die während ihrer Reifung stark auf körpereigene Strukturen reagieren, werden normalerweise entfernt oder verändert. Diese zentrale Toleranz entsteht bei T-Zellen im Thymus und bei B-Zellen im Knochenmark. Möglich sind eine Änderung des Rezeptors („receptor editing“) oder programmierter Zelltod (Apoptose). Da Bindungen nicht nur möglich oder unmöglich, sondern unterschiedlich stark sein können, bleibt ein Kompromiss zwischen Selbsttoleranz und ausreichender Abwehr bestehen. Einige autoreaktive Zellen sind daher normal; regulatorische T-Zellen können Immunreaktionen sogar unterdrücken.

Die periphere Toleranz ergänzt diese Auswahl. Für die Vermehrung einer Immunzelle zu einem Zellklon ist neben der Antigenbindung eine Kostimulation durch Entzündungsmediatoren nötig. B-Zellen benötigen zusätzlich den Kontakt zu aktivierten T-Zellen. Fehlt diese Kostimulation, können Zellen verdrängt, durch Apoptose beseitigt oder dauerhaft inaktiviert werden (Anergie). Immunprivilegierte Orte wie Gehirn, Auge und Hoden besitzen zusätzliche Barrieren. Auch die schnelle Beseitigung abgestorbener Zellen durch Makrophagen verhindert, dass normalerweise verborgene Antigene zugänglich werden.

Überwindet eine autoreaktive Zelle diese Kontrollmechanismen, kann eine Entzündung weitere Toleranzbarrieren beseitigen. Es werden zusätzliche Immunzellen angelockt, intrazelluläre Antigene durch massenhaften Zelltod verfügbar und zuvor geschützte Bereiche zugänglich. Werden anschließend weitere Teilstrukturen desselben Antigens angegriffen, spricht man von epitope spreading. Warum viele Autoimmunerkrankungen schubweise verlaufen, nur einmalig auftreten oder nach Jahren spontan ausheilen, ist unbekannt.

Entstehung und Risikofaktoren

Die Entstehung lässt sich am ehesten durch ein Risikofaktormodell beschreiben, das mit „Pech und schlechte Gene“ zusammengefasst wird. Genetische Faktoren sowie Umwelt- und andere Faktoren wie starker Stress, Infektionen oder Schwangerschaft beeinflussen das Risiko, bewirken eine Erkrankung aber nicht sicher und verhindern sie auch nicht sicher. Zufall kann eine entscheidende Rolle spielen: Eine autoreaktive B-Zelle und eine autoreaktive T-Zelle müssen zunächst beide der zentralen Toleranz entgehen, dasselbe Antigen erkennen, zur gleichen Zeit auf dessen Epitop treffen, Kostimulationssignale erhalten und sich in einem Lymphknoten begegnen.

Genomweite Assoziationsstudien zeigen, dass bestimmte Genvarianten bei vielen Autoimmunerkrankungen häufiger vorkommen. Die Gene betreffen unter anderem Rezeptoren für Entzündungsmediatoren und Proteine der intrazellulären Signalverarbeitung. Besonders häufig sind bestimmte MHC-Allele beteiligt. MHC-Moleküle präsentieren T-Zellen Peptide, also kurze Aminosäuresequenzen. MHC-Moleküle der Klasse 1 zeigen Fragmente körpereigener und intrazellulärer Proteine; professionelle antigenpräsentierende Zellen wie Makrophagen, dendritische Zellen und B-Zellen präsentieren auf MHC-Molekülen der Klasse 2 auch aufgenommene Zell- und Gewebebestandteile. Die Vielfalt der MHC-Bindungstaschen beeinflusst, welche Peptide präsentiert werden können. Wie einzelne MHC-Varianten zu bestimmten Erkrankungen beitragen, ist noch unverstanden.

Infektionen können durch molekulare Mimikry Autoimmunreaktionen begünstigen. Dabei ähneln Erreger körpereigenen Strukturen. Die gegen den Erreger gebildeten Immunzellen oder kreuzreaktiven Antikörper können dann auch körpereigenes Gewebe angreifen. Beim rheumatischen Fieber können nach einer Infektion mit β-hämolysierenden Streptokokken durch kreuzreaktive Antikörper auch Herzstrukturen geschädigt werden. Kohortenstudien mit Versichertendaten des RKI und der Uniklinik Dresden berichten außerdem, dass eine überstandene COVID-19-Infektion das Risiko für das erstmalige Auftreten von Autoimmunerkrankungen signifikant erhöht; genannt werden unter anderem Morbus Wegener, Morbus Behçet, Arteriitis temporalis, Hashimoto-Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis und Morbus Basedow im Zusammenhang mit Post-COVID/Long COVID.

Die Hygiene-Hypothese nimmt an, dass eine zu geringe Auseinandersetzung mit Bakterien die Entstehung von Immunerkrankungen fördern könnte. Auch die Zusammensetzung der Darmbakterien und mögliche Unterschiede zwischen Frauen und Männern werden als Einflussfaktoren untersucht.

Geschlecht und Hormone

Autoimmunerkrankungen treten bei Frauen häufiger oder klassischer ausgeprägt auf. Als Erklärungen werden das zusätzliche X-Chromosom und Geschlechtshormone diskutiert; die Gründe sind noch nicht abschließend geklärt.

Bei Frauen wird zwar eines der beiden X-Chromosomen in vielen Zellen weitgehend inaktiviert, einige Gene entgehen dieser X-Inaktivierung jedoch teilweise oder zelltypspezifisch. Dies betrifft besonders Gene, die Immunantworten steuern, darunter CD40L, IRAK-1, TLR7, CXORF21 und XIAP. Eine erhöhte Aktivität solcher Gene kann Frauen widerstandsfähiger gegen Infektionen, zugleich aber anfälliger für Autoimmunerkrankungen machen.

Starke Schwankungen der Geschlechtshormone können Autoimmunerkrankungen auslösen oder bestehende Erkrankungen verstärken. Beobachtet wird dies am Ende der Pubertät, nach einer Schwangerschaft sowie während und nach der Menopause. Östrogene verstärken die humorale Immunantwort, während Androgene wie Testosteron und Progesteron immunsuppressiv wirken. Auch Stresshormone wie das Glucocorticoid Cortisol wirken immunsuppressiv. Hormone beeinflussen sich gegenseitig. Bei Patientinnen mit rheumatoider Arthritis wurden in der Gelenkflüssigkeit erhöhte Östrogenkonzentrationen und dadurch erhöhte Konzentrationen der entzündungsfördernden Zytokine TNF-alpha, IL-1 und IL-6 gefunden. Eine erhöhte Expression des Transkriptionsfaktors VGLL3 kann bei Frauen zusätzlich die Expression entzündungsfördernder Gene verstärken.

Klassifikation und Schädigungsmechanismen

Es sind hunderte Autoimmunkrankheiten bekannt, darunter etwa 400 entzündlich-rheumatische Erkrankungen. Praktisch jedes Organ oder Gewebe kann zum Ziel werden. Grundsätzlich werden drei Gruppen unterschieden:

• Organspezifische Krankheiten richten sich gegen bestimmte Organe oder Gewebestrukturen, etwa die Schilddrüse bei Hashimoto-Thyreoiditis, die insulinproduzierenden Betazellen bei Typ-1-Diabetes, die Myelinscheiden des zentralen Nervensystems bei Multipler Sklerose oder die Melanozyten bei Vitiligo.
• Systemische oder nichtorganspezifische Krankheiten betreffen mehrere Organe. Zu den systemisch-entzündlichen rheumatischen Erkrankungen gehören Kollagenosen; sie machen 5–10 % der Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises aus. Typische Autoantikörper sind antinukleäre Antikörper (ANA), die gegen Strukturen des Zellkerns, teilweise auch des Zytoplasmas, gerichtet sind.
• Intermediäre Krankheiten sind Misch- oder Übergangsformen mit breiter Immunantwort.

An der Schädigung können T-Zellen, B-Zellen, Fresszellen, Granulozyten, Antikörper und das Komplementsystem beteiligt sein. Nach der Pathogenese werden grob drei Mechanismen unterschieden:

• Typ II: Autoantikörper binden an Zelloberflächen oder die extrazelluläre Matrix und schädigen Zellen, beispielsweise bei autoimmunhämolytischen Anämien.
• Typ III: Antikörper verbinden sich mit löslichen Antigenen. Die Immunkomplexe lagern sich in kleinen Blutgefäßen ab und aktivieren das Komplementsystem, beispielsweise bei der IgA-Vaskulitis, früher Purpura Schönlein-Henoch.
• Typ IV: Autoreaktive T-Zellen schädigen Gewebe direkt, beispielsweise bei rheumatoider Arthritis.

Manche Antikörper greifen in die Zellkommunikation ein. Beim Morbus Basedow aktivieren Antikörper gegen den TSH-Rezeptor die Schilddrüse und führen zu übermäßiger Hormonproduktion. Bei Myasthenia gravis blockieren Antikörper gegen den nikotinergen Acetylcholinrezeptor die Kommunikation zwischen Nerv und Muskel. Rheumafaktoren richten sich gegen den konstanten Teil von IgG-Antikörpern; ANCA sind Antikörper gegen neutrophile Granulozyten und können diese vermutlich aktivieren. Ein nachgewiesener Autoantikörper ist allerdings nicht automatisch die Ursache oder der wichtigste Schädigungsmechanismus einer Erkrankung.

Diagnose, Behandlung und Beispiele

Für die Antikörperdiagnostik ist die Höhe des serologischen Autoantikörpertiters entscheidend. Viele Autoantikörper sind in niedriger Konzentration physiologisch, zum Beispiel ANA, dsDNA-Antikörper und Anti-Phospholipid-Antikörper. Erst das Überschreiten eines festgelegten Titers gilt als krankhaft. ANCA und endomysiale Antikörper werden dagegen grundsätzlich als pathologisch bewertet. Autoantikörper sind weder zwingend für die Diagnose erforderlich noch genügt ihr alleiniger Nachweis. Die Diagnose beruht auf serologischen und klinischen Kriterien und wird anhand eines Scores mit einer erforderlichen Punktezahl gestellt.

Die Behandlung richtet sich nach dem betroffenen Organ und kann durch Internisten, Rheumatologen, Dermatologen, Neurologen, Endokrinologen oder Nuklearmediziner erfolgen. Sie ist meist symptomatisch oder umfasst entzündungshemmende und immunsuppressive Medikamente. Diese hemmen allerdings auch Immunreaktionen gegen Krankheitserreger. Cortison ist als körpereigenes Hormon akut am besten verträglich, kann langfristig aber ein Cushing-Syndrom verursachen. Biologicals sind gentechnisch hergestellte Proteine, häufig Antikörper oder davon abgeleitete Moleküle. Sie fangen Entzündungsmediatoren ab oder blockieren Rezeptoren auf Immunzellen.

Eine Heilung ist bisher nur durch die radikale Zerstörung des Immunsystems mit anschließender Stammzelltransplantation möglich; wegen der hohen Gefahren wird dies nur in Ausnahmefällen angewandt. Eine Autoimmunreaktion kann auch beendet werden, wenn das betreffende Antigen vollständig operativ entfernt wird und die Organfunktion entbehrlich oder ersetzbar ist. Beim Typ-1-Diabetes zerstört die Autoimmunreaktion die insulinproduzierenden β-Zellen vollständig; behandelt wird der daraus entstehende Funktionsverlust durch Insulingabe. Stand Januar 2021 wurden Therapien auf Basis der mRNA-Technik untersucht.

Zu den im Artikel genannten Erkrankungen gehören außerdem Alopecia areata der Haare, Autoimmunhepatitis der Leber, Colitis ulcerosa des Dick- oder Mastdarms, Dermatomyositis von Muskeln und Haut, Goodpasture-Syndrom der Basalmembranen von Nieren und Lungen, Morbus Crohn des Verdauungstrakts, Sjögren-Syndrom der Speichel- und Tränendrüsen, Sklerodermie des Bindegewebes unter der Haut, systemischer Lupus erythematodes von Haut, Gelenken, Niere, Zentralnervensystem und Gefäßen sowie Zöliakie des Dünndarms.