Gentherapie: Verfahren verstehen, Chancen und Risiken beurteilen

Die DNA trägt die Erbinformation. Ein Gen ist ein DNA-Abschnitt mit der Information für ein funktionelles Produkt, etwa ein Protein. Proteine übernehmen viele Aufgaben in Zellen; manche wirken als Enzyme und beschleunigen chemische Reaktionen. Eine Mutation ist eine dauerhafte Veränderung des Erbguts.

Kann eine Zelle ein benötigtes Protein wegen eines veränderten Gens nicht richtig herstellen, versucht eine Gentherapie beispielsweise, eine funktionsfähige Genkopie einzubringen. Sie kann auch schädliche Genaktivität hemmen oder eine zusätzliche therapeutische Funktion erzeugen. Bei einer monogenen Erkrankung trägt die Veränderung eines einzelnen Gens entscheidend zur Krankheit bei. Fällt dadurch eine benötigte Funktion aus und ist der Zusammenhang klar, kann eine zusätzliche Genkopie den Ausfall unter bestimmten Bedingungen ausgleichen. Das ursprüngliche veränderte Gen muss dafür nicht entfernt werden. Produziert es jedoch ein schädliches Produkt, reicht eine intakte Kopie allein womöglich nicht; dann kommt das Hemmen der schädlichen Aktivität infrage. Bei Krankheiten mit vielen Genen und Umwelteinflüssen genügt einfacher Genersatz meist nicht.

Bei der somatischen Gentherapie werden Körperzellen oder ihre Vorläufer verändert. Die Veränderung bleibt auf die behandelte Person begrenzt und wird nicht an deren Kinder vererbt. Werden dagegen Ei- oder Samenzellen, ihre Vorstufen oder sehr frühe Embryonalzellen verändert, kann ein Keimbahneingriff kommende Generationen betreffen. In Deutschland verbietet § 5 des Embryonenschutzgesetzes die künstliche Veränderung menschlicher Keimbahnzellen und die Verwendung genetisch veränderter Keimzellen zur Befruchtung. Eine eng begrenzte Ausnahme gilt für eine außerhalb des Körpers befindliche Keimzelle, wenn ihre Verwendung zur Befruchtung ausgeschlossen ist. Sie erlaubt keinen vererbbaren Eingriff zur Fortpflanzung.

Therapeutisches Material muss in ausreichender Menge die richtigen Zellen erreichen. Zellmembran und Immunabwehr bilden Hindernisse. Soll ein Verfahren an der DNA ansetzen, muss das Material außerdem in den Zellkern gelangen. Häufig nutzt man dafür einen Vektor. Daneben gibt es chemische und physikalische Verfahren: Bei der Transfektion gelangt genetisches Material etwa mit chemischen Stoffen, durch Mikroinjektion mit einer feinen Nadel oder durch einen kurzen elektrischen Impuls in Zellen. Der Impuls macht die Membran vorübergehend durchlässig; das heißt Elektroporation. Die Übertragung durch einen viralen Vektor heißt Transduktion.

Ex vivo bedeutet außerhalb des lebenden Körpers. Zuerst werden geeignete Zellen entnommen. Ein Vektor oder anderes Verfahren überträgt das therapeutische Material. Erfolgreich veränderte Zellen werden geprüft und gegebenenfalls vermehrt, danach zurückgegeben. Dafür eignen sich Zellen, die Entnahme und Rückgabe überstehen und lange leben oder sich teilen. Blutbildende Stammzellen können neue Blutzellen hervorbringen. In vivo bedeutet im lebenden Körper: Ein Vektor wird direkt in den Körper oder ein Organ eingebracht. Er muss dort die Zielzellen treffen und gefährliche Immunreaktionen vermeiden.

Nach der Übertragung einer funktionsfähigen Genkopie muss die Zelle das benötigte Produkt in passender Menge herstellen. Das heißt Genexpression. Dabei entsteht zunächst RNA; je nach Gen wirkt sie selbst oder dient als Vorlage für ein Protein. Die Expression kann dauerhaft oder vorübergehend sein. Das gesamte Erbgut einer Zelle heißt Genom. Wird die Genkopie in die DNA einer langlebigen oder teilungsfähigen Zelle eingebaut, kann sie bei Zellteilungen an Tochterzellen weitergegeben werden. Diese Integration kann die Wirkung verlängern, garantiert aber keine ausreichend lange Expression. Eine ungünstige Einbaustelle kann andere Gene stören.

Eine Genkopie kann auch ohne Integration außerhalb der Chromosomen liegen. Ihre Wirkung kann nachlassen; in langlebigen, wenig teilenden Zellen ist aber auch eine längere Expression möglich. Umgekehrt garantiert Integration keine lebenslange Heilung. Ob eine erneute Behandlung nötig und möglich ist, hängt vom Verfahren ab. Bei der Substitution gleicht eine funktionsfähige Genkopie einen Ausfall aus. Bei der Addition erhält die Zelle eine neue therapeutische Funktion, etwa eine verstärkte Immunreaktion gegen Krebszellen. Bei der Suppression wird eine krankmachende Genaktivität gehemmt. Genomeditierung bezeichnet dagegen die Technik, gezielt Stellen der zelleigenen DNA zu verändern, etwa um eine schädliche Funktion auszuschalten. Dafür muss keine zusätzliche Kopie dauerhaft integriert werden; auch ein gezielter Eingriff kann unerwünschte Veränderungen verursachen.

Gentherapien können an einer Krankheitsursache ansetzen. Bei schweren monogenen Erkrankungen kann eine einmalige oder seltene Behandlung großen Nutzen haben. Für bestimmte seltene Erbkrankheiten sind Gentherapeutika zugelassen; die Zulassung gilt für ein konkretes Präparat und eine festgelegte Anwendung. Sie garantiert weder allgemeine Sicherheit noch vollständige Heilung. Eine fehlende Funktion kann teilweise oder dauerhaft ausgeglichen werden; genetisch veränderte Immunzellen können bestimmte Krebszellen angreifen. Bei Langzeitwirkung können wiederholte Behandlungen entfallen.

Zu den Grenzen gehören starke Immunreaktionen durch Vektoren oder veränderte Zellen, Störung von Genen durch Integration, falsche oder zu wenige Zielzellen, nachlassende Expression und begrenzte Transportkapazität mancher Vektoren für große Gene samt regulatorischen Abschnitten. Seltene oder späte Schäden sind vor breiter Anwendung schwer zu erkennen. Jesse Gelsinger starb 1999 nach einer hohen Dosis veränderter Adenoviren an einer schweren Immunreaktion. Bei mehreren mit retroviralen Vektoren behandelten Kindern mit X-SCID traten Leukämien auf; Einbauten nahe Genen der Wachstumskontrolle hatten zu deren fehlerhafter Aktivierung beigetragen. Andere Behandlungen von Immundefekten verliefen erfolgreicher. Nutzen und Schaden müssen deshalb für das konkrete Verfahren, die Krankheit und die Person beurteilt werden.

Für ein bioethisches Urteil klärst du zuerst, welche Entscheidung ansteht: zugelassene somatische Behandlung, klinische Studie, individueller Heilversuch oder vererbbarer Eingriff. Diese Situationen haben unterschiedliche Folgen. Danach prüfst du die Daten: Schwere der Krankheit, beobachteten Nutzen und dessen Sicherheit, bekannte kurz- und langfristige Schäden, wirksame weniger riskante Alternativen und Nichtwissen über seltene oder späte Folgen. Fehlende Daten darfst du nicht durch Vermutungen ersetzen.

Betrachte anschließend die Betroffenen. Bei somatischer Therapie betrifft die Entscheidung vor allem die behandelte Person, Angehörige und das Behandlungsteam. Bei einem Keimbahneingriff wären auch Nachkommen betroffen, die nicht einwilligen können. Zugang und Verteilung hoher Kosten sind ebenfalls relevant. Benenne deine Kriterien wie Selbstbestimmung, Wohltun, Nichtschaden und Gerechtigkeit. Wäge sie für den konkreten Fall ab, nenne ein Gegenargument und eine Bedingung für eine Neubewertung. Ein revisionsfähiges Urteil ist begründet und offen für neue Erkenntnisse.