Organokatalyse

Grundidee und Bedeutung

Organokatalyse ist in der Organischen Chemie die Katalyse organischer Reaktionen durch kleine, metallfreie organische Moleküle. Diese bestehen aus Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Phosphor. Katalysatoren beschleunigen Reaktionen, werden dabei aber im Katalysezyklus wiedergebildet. Organokatalyse ist besonders wichtig für asymmetrische Reaktionen: Ein chiraler Katalysator kann bevorzugt eines von zwei Enantiomeren erzeugen. Für die Forschung zur asymmetrischen Organokatalyse erhielten Benjamin List und David MacMillan 2021 den Nobelpreis für Chemie.

Entwicklung wichtiger Reaktionen

Als Beginn gilt die 1832 von Justus von Liebig und Friedrich Wöhler entdeckte Cyanid-katalysierte Benzoin-Addition zu aromatischen α-Hydroxyketonen (Benzoin). 1859 erkannte Liebig Acetaldehyd als Katalysator der Oxamid-Synthese aus Dicyan und Wasser und verglich dessen Wirkung mit Fermenten (Enzymen).

1912 veröffentlichten Georg Bredig und P. S. Fiske die erste asymmetrische organokatalytische Reaktion: Alkaloide katalysierten die Cyanhydrinreaktion von Benzaldehyd zu Mandelonitril; die Enantiomerenüberschüsse lagen bei etwa 10 %. Später erzielte die Robinson-Anellierung mit (S)- oder (R)-Prolin zum Wieland-Miescher-Keton beachtliche Stereoselektivitäten. Diese für Steroid-Totalsynthesen bedeutende Reaktion heißt Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion.

1991 entwickelte die BASF Umpolungskatalysatoren, mit denen die betreffende Reaktion auch mit aliphatischen Aldehyden möglich wurde; eingesetzt werden Thiazolium-Katalysatoren. Verwandte Katalysatoren beruhen auf Triazoliumyliden und Perimidiniumyliden. Gekreuzte direkte Aldolreaktionen entwickelten Benjamin List, Carlos Barbas, Masakatsu Shibasaki und Barry Trost unabhängig voneinander; David MacMillan berichtete 2002 über die erste organokatalytische gekreuzte Aldolreaktion von Aldehyden.

Kovalente Aktivierung am Beispiel Prolin

Bei vielen Verfahren reagiert der Katalysator zunächst reversibel kovalent mit einem Reaktionspartner. Dafür sind relativ hohe Konzentrationen des Organokatalysators erforderlich. In der prolinkatalytischen Aldolreaktion kondensiert (S)-Prolin mit einem Keton. Das Iminiumion tautomerisiert zu einem Enamin. Dieses greift als Nukleophil den Aldehyd an; durch Hydrolyse werden das Aldolprodukt freigesetzt und (S)-Prolin zurückgebildet.

Das chirale (S)-Prolin überträgt die Stereoinformation. Seine Carboxygruppe aktiviert den Aldehyd zusätzlich über eine Wasserstoffbrückenbindung. Die Reaktion durchläuft einen sechsgliedrigen, sesselartigen Übergangszustand, ähnlich dem Zimmerman-Traxler-Modell für Lithiumenolate; der Aldehyd-Substituent befindet sich dabei pseudo-äquatorial. Houk postulierte diesen Verlauf zunächst mithilfe quantenchemischer Berechnungen, List belegte ihn später experimentell durch Sauerstoffmarkierung. Mit der nichtproteinogenen Aminosäure (R)-Prolin entsteht bei gleicher Stereoselektivität das enantiomere Aldol.

Nicht-kovalente Organokatalyse

Bei der nicht-kovalenten Organokatalyse entsteht keine kovalente Bindung zwischen Katalysator und Substrat. Die Aktivierung beruht auf schwachen, gerichteten Wechselwirkungen, insbesondere Wasserstoffbrückenbindungen. Viele Enzyme arbeiten ebenfalls nach diesem Prinzip und dienten als Vorbild.

Neutrale Wasserstoffbrückendonoren sind beispielsweise Harnstoff- und Thioharnstoffderivate. Besonders günstig sind elektronenarme, starre Katalysatoren mit einem Phenylring, der in 3-, 4- und/oder 5-Position elektronenziehende, nicht koordinierende Substituenten trägt. Thioharnstoffderivate können wegen der nicht-kovalenten Substratbindung eine geringe Produktinhibition zeigen. Sie erlauben Katalysatorbeladungen bis 0,001 mol% und hohe TOF-Werte. Weitere genannte Vorteile sind einfache, günstige Synthese und Modifikation, mögliche Anbindung an Festphasen zur Rückgewinnung, unproblematische Handhabung ohne Inertgasatmosphäre sowie Katalyse unter nahezu neutralen Bedingungen. Sie tolerieren säurelabile Substrate, sind metallfrei und werden als umweltverträglich im Sinne der „Grünen Chemie“ beschrieben.

Reaktionstypen und Katalysatorquellen

Wirksame Organokatalysatoren gibt es für Aldolreaktionen, Michael-Additionen, Mannich-Reaktionen, α-Aminierungen, Diels-Alder- und Hetero-Diels-Alder-Reaktionen, Knoevenagel-Kondensationen, Wittig-Umlagerungen, Fluorierungen, Reduktionen, asymmetrische Stetter-Reaktionen, Nitroaldol-Reaktionen, Shi-Epoxidierungen, Baylis-Hillman-Reaktionen und Ketonreduktionen.

Häufig verwendet werden von (S)-Prolin oder (S)-Phenylalanin abgeleitete Katalysatoren. Weitere Katalysatoren leiten sich von Cinchona(China)-Alkaloiden oder von Weinsäure ab; ein Beispiel für letztere sind TADDOLE. MacMillan entwickelte die ersten Katalysatoren für enantioselektive organokatalytische Diels-Alder-Reaktionen.