Multiresistenz

Definition und Bedeutung

Multiresistenz bezeichnet eine Form der Antibiotikum- oder Virostatikum-Resistenz, bei der Bakterien oder Viren gegen mehrere verschiedene Wirkstoffe unempfindlich sind. Solche Erreger heißen auch multiresistente Erreger (MRE) oder „Superkeime“. Auch Plasmodien, die Erreger der Malaria, können gegen mehrere Medikamente oder Wirkstoffkombinationen resistent sein. Multiresistenz erschwert die Behandlung von Infektionen und ist besonders bei Krankenhausinfektionen ein wachsendes medizinisches Problem.

Zunächst standen vor allem grampositive Erreger wie MRSA und Vancomycin-resistente Enterokokken im Mittelpunkt. Seit Ende des 20. Jahrhunderts sind auch gramnegative Bakterien besonders bedeutsam. Ihre Resistenz beruht häufig auf β-Lactamasen, Enzymen, die β-Lactam-Antibiotika abbauen oder verändern. Extended Spectrum β-Lactamasen (ESBL) machen zusätzlich bestimmte Penicilline wie Piperacillin und Cephalosporine unwirksam. Die entsprechenden Gene können über Plasmide durch horizontalen Gentransfer zwischen verschiedenen Bakterienarten weitergegeben werden. Weitere wichtige Resistenzmechanismen betreffen Fluorchinolone, die als Gyrasehemmer wirken, sowie Carbapeneme. Carbapenemasen wie VIM, NDM und KPC inaktivieren diese wichtigen Reserveantibiotika.

Ursachen und Entstehung

Multiresistenz wird durch Selektion und die Weitergabe von Resistenzgenen begünstigt. Wird ein Medikament unterdosiert oder eine Behandlung vorzeitig beendet, überleben eher natürlich resistente Erreger. Diese vermehren sich ohne Konkurrenz und können ihre Resistenz an weitere Generationen weitergeben. Resistent wird dabei der Krankheitserreger, nicht der Mensch. Wiederholt sich dieser Vorgang unter dem Einfluss weiterer Antibiotika, können multiresistente Stämme entstehen.

Auch der häufige und unnötige Einsatz von Antibiotika, etwa bei Virusinfektionen, erhöht den Selektionsdruck. In der Intensivtierhaltung eingesetzte Antibiotika können über Lebensmittel und Umwelt resistente Bakterien begünstigen. Ein nicht test- oder indikationsgerechter Einsatz von Breitspektrumantibiotika fördert ebenfalls Resistenzen, wenn ein schmaler wirksames Mittel ausgereicht hätte. Antibiotika und resistente Keime gelangen außerdem aus Kommunen, Krankenhäusern und Mastbetrieben in Abwässer und die Umwelt.

Bei HIV ist eine Monotherapie mit nur einem Virostatikum meist nicht lange wirksam, weil das HI-Virus rasch resistent werden kann. Deshalb wird von Anfang an eine Mehrfachkombination eingesetzt. Trotzdem kann sich während einer lebenslangen Therapie eine Mehrfachresistenz entwickeln.

Wichtige Problemkeime und Einordnung

Surveillance-Systeme überwachen das Auftreten und die Resistenzen wichtiger Erreger. Das SARI-Programm untersuchte 2015 13 häufige Erreger, darunter Staphylococcus aureus, Enterokokken, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii. Das KISS-System erfasste unter anderem MRSA, VRE, 3MRGN und 4MRGN.

• MRSA besitzen seit 1963 bekannte Veränderungen am Penicillin-Bindungsprotein PBP IIa und sind gegen alle β-Lactam-Antibiotika resistent. In Deutschland lag die Inzidenz in Krankenhäusern bei etwa 15 bis 20 %, in den USA auf Intensivstationen bereits über 50 %, in Südeuropa und Frankreich über 30 %. MRSA können die Haut und Weichteile besiedeln oder Erkrankungen verursachen. VISA sind nur vermindert empfindlich gegen Glykopeptide; von tatsächlich Vancomycin-resistenten VRSA sind dagegen bislang sehr wenige Fälle bekannt. VRSA tragen das vanA-Gen, das aus VRE stammen kann.

• VRE beziehungsweise glykopeptid-resistente Enterokokken betreffen vor allem Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium. Sie können zusätzlich gegen Aminoglykoside und β-Lactam-Antibiotika resistent sein. 2008 waren in Deutschland 11–13 % der bei nosokomialen Infektionen isolierten E.-faecium-Stämme vancomycinresistent.

• ESBL-bildende Bakterien sind besonders häufig E. coli und Klebsiellen. Sie sind gegen Penicilline, Cephalosporine der Generationen 1–4 und Monobactame resistent. KPC-Stämme widerstehen unter anderem Imipenem und Meropenem; bekannte Varianten sind KPC-1, KPC-2 und KPC-3. NDM-1-Stämme wurden zunächst besonders in Indien und Pakistan gefunden und sollen, mit Ausnahme von Tigecyclin und Colistin, gegen alle bekannten Antibiotika resistent sein.

• Nach der KRINKO-Definition von 2012 sind 3MRGN gegen drei von vier klinisch wichtigen Antibiotikagruppen resistent, 4MRGN gegen alle vier. Beispiele sind A. baumannii, P. aeruginosa und K. pneumoniae. 2009 waren in Europa 16 % der untersuchten P.-aeruginosa-Isolate 3MRGN oder 4MRGN. Seit 2019 gilt ein intermediäres Testergebnis als erhöhte erforderliche Wirkstoffexposition, nicht automatisch als Resistenz.

Weitere Problemkeime sind multiresistente Tuberkulosebakterien, penicillinresistente Pneumokokken, Campylobacter, Salmonellen, EHEC und Plasmodien. 2016 wurde in den USA das Plasmid-Gen MCR-1 entdeckt, das E. coli gegen Colistin, ein Reserveantibiotikum, resistent macht. Es wurde später weltweit, auch in Deutschland, nachgewiesen.

Maßnahmen und Prävention

Wirksame Gegenmaßnahmen benötigen verlässliche Daten über Resistenzen, deren Verbreitung und den Antibiotikaverbrauch. In Deutschland organisiert SARI seit 2000 die Überwachung auf Intensivstationen. Die WHO veröffentlichte 2017 eine Prioritätenliste: kritisch sind carbapenemresistente A. baumannii, P. aeruginosa und ESBL-produzierende Enterobacteriaceae; hohe Priorität haben unter anderem VRE, MRSA und resistente Campylobacter- und Salmonellenstämme.

Außerdem sollen neue Antibiotika entwickelt werden. Zur Verringerung von Antibiotikarückständen und resistenten Keimen im Wasser wurde die EU-Abwasserrichtlinie 91/271/EWG von 1991 im Herbst 2024 novelliert. Bis 2045 müssen EU-Mitgliedstaaten bestimmte größere Kläranlagen mit einer vierten Reinigungsstufe ausstatten. In der Schweiz ist dieser zusätzliche Reinigungsschritt seit dem 1. Dezember 2016 gesetzlich geregelt.