Penicilline

Grundlagen und Bedeutung [Abschnitt: mehrere]

Penicilline (Singular: Penicillin, auch Penizillin) sind antibiotisch wirksame Substanzen, die sich strukturell von der 6-Aminopenicillansäure ableiten. Sie gehören zu den β-Lactam-Antibiotika. Ihre Summenformel lautet R-C₉H₁₁N₂O₄S; R steht für eine variable Seitenkette. Natürlich vorkommende Penicilline bilden verschiedene Pilze und bestimmte Bakterien als sekundäre Stoffwechselprodukte. Daneben gibt es biosynthetisch und teilsynthetisch hergestellte Formen.

Das zuerst entdeckte natürliche Penicillin wurde aus Penicillium notatum isoliert und ab 1942 therapeutisch eingesetzt. Penicillin G (Benzylpenicillin) ist bis heute medizinisch bedeutsam. Penicilline veränderten die Medizin grundlegend, weil sie bakterielle Infektionen wirksam behandelbar machten und zur Entwicklung moderner Antibiotika beitrugen.

Einteilung [Abschnitt: Einteilung]

Die Muttersubstanz 6-Aminopenicillansäure entsteht biologisch aus L-α-Aminoadipinsäure sowie L-Cystein und L-Valin. Zunächst wird Isopenicillin N gebildet. Eine Acyltransferase kann anschließend den L-α-Aminoadipylrest durch andere organische Säurereste ersetzen. So entstehen unterschiedliche Penicilline.

Von den natürlichen Penicillinen ist vor allem Penicillin G therapeutisch wichtig. Es wird fermentativ aus Penicillium chrysogenum gewonnen und unter Zusatz von Phenylessigsäure gezielt hergestellt. Weitere natürliche Formen sind Penicillin F, Penicillin X, Penicillin K, Penicillin DF, Penicillin N und Penicillin M. Penicillin V (Phenoxymethylpenicillin) entsteht ebenfalls fermentativ, jedoch unter Zusatz von Phenoxyessigsäure, und ist oral wirksam.

Teilsynthetische Penicilline entstehen durch die Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit Carbonsäurehalogeniden. Sie können gegenüber Penicillin G säurestabil, penicillinasestabil oder breiter wirksam sein:

• Säurestabile Penicilline wie Penicillin V, Propicillin und Pheneticillin werden durch Magensäure nicht zerstört und können oral verabreicht werden. Ihr Wirkspektrum entspricht dem von Penicillin G.
• Penicillinasestabile Penicilline wie Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin, Methicillin und Oxacillin wirken gegen penicillinasebildende Staphylokokken. Gegen gramnegative Erreger sind Isoxazolylpenicilline wirkungslos.
• Breitspektrumpenicilline umfassen Aminopenicilline wie Amoxicillin und Ampicillin, Carboxypenicilline wie Carbenicillin und Ticarcillin sowie Ureidopenicilline wie Azlocillin, Piperacillin und Mezlocillin. Polare Substituenten ermöglichen ihnen, die Zellwände gramnegativer Erreger zu passieren.

Pharmakologische Wirkung und Risiken [Abschnitt: mehrere]

Penicilline wirken bakterio­lytisch, also bakterienauflösend, indem sie die Neubildung der Zellwand verhindern. Der β-Lactam-Ring bindet irreversibel an die D-Alanin-Transpeptidase, ein Enzym zur Quervernetzung der Peptidoglykane im Murein. Dadurch wird die Zellwand instabil und platzt bei Belastung. Besonders sich teilende grampositive Bakterien werden getroffen; bei nicht vermehrenden Bakterien fehlt der notwendige Angriffspunkt.

Penicillin G und V wirken grundsätzlich nicht gegen gramnegative Bakterien mit zusätzlicher äußerer Membran, außer gegen gramnegative Kokken wie Neisserien. Gegen gramnegative Erreger werden deshalb beispielsweise Aminopenicilline eingesetzt. Penicilline beeinflussen außerdem die Teilung von Cyanellen und bestimmten Chloroplasten, nicht jedoch die Plastidenteilung höherer Gefäßpflanzen wie Tomaten.

Zahlreiche klinisch vorkommende Bakterien sind gegen Penicillin G resistent; erste Resistenzen wurden bereits 1940 beobachtet. Eine Ausnahme ist Treponema pallidum, der Erreger der Syphilis, gegen den bisher keine Resistenzentwicklung der Penicilline bekannt ist. Resistenzen können durch natürliche Selektion begünstigt und durch Resistenzgene zwischen Bakterienarten weitergegeben werden. Problematisch sind Kreuzresistenzen gegen andere β-Lactam-Antibiotika sowie Methicillinresistenz bei Staphylococcus aureus.

Bei bis zu 10 % der Anwender treten Hautausschläge oder Durchfälle auf. Breitbandpenicilline können nützliche Darmbakterien schädigen und eine antibiotikaassoziierte Diarrhoe verursachen. Eine tatsächlich bestehende Penicillinallergie wurde bei mehr als 90 % der Personen mit entsprechender Selbstangabe nicht bestätigt. Allergische Reaktionen reichen von Hautrötung bis zum anaphylaktischen Schock; epileptische Anfälle treten mit etwa drei Promille selten auf.

Geschichte und industrielle Verbreitung [Abschnitt: Geschichte]

Die hemmende Wirkung von Schimmelpilzen auf Bakterien war schon früher bekannt: Theodor Billroth beschrieb sie 1874, und weitere Beobachtungen stammen unter anderem von John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister und Ernest Duchesne. Wissenschaftliche Bedeutung erlangte die Entdeckung jedoch erst durch Alexander Fleming. Am 28. September 1928 bemerkte er auf einer verschimmelten Staphylokokken-Kultur, dass Bakterien in der Umgebung des Pilzes Penicillium rubens nicht wuchsen. Fleming nannte den Wirkstoff Penicillin und veröffentlichte seine Ergebnisse 1929.

Ab 1938 reinigten Howard W. Florey, Ernst B. Chain und Norman Heatley den Wirkstoff und prüften ihn an Mäusen und Menschen. Der erste klinische Test fand 1941 in Oxford statt. Am 12. Februar 1941 erhielt der Londoner Polizist Albert Alexander 160 Milligramm Penicillin. Seine Beschwerden besserten sich, doch wegen des begrenzten Vorrats musste die Behandlung nach fünf Tagen abgebrochen werden; er starb am 15. März 1941. 1942 wurde Penicillin erstmals bei Verwundeten eingesetzt. 1945 erhielten Fleming, Chain und Florey gemeinsam den Nobelpreis.

Für die Massenproduktion wurden besonders leistungsfähige Stämme von Penicillium chrysogenum gezüchtet. Das Submersverfahren, eine Flüssigkultur im Rührkesselreaktor, löste ab 1944 das Oberflächenverfahren ab. In den USA stieg die Produktion von knapp 1,5 Tonnen im Jahr 1943 auf über 400 Tonnen im Jahr 1945. In Deutschland wurde Penicillin erst nach 1949 allgemein verfügbar; 1953 wurde Penicillin V für die orale Therapie entdeckt.