Ketonkörper

Bedeutung und Funktion

Ketonkörper, auch Ketokörper genannt, ist die Sammelbezeichnung für drei Verbindungen: Acetoacetat (auch Acetacetat), Aceton und β-Hydroxybutyrat beziehungsweise 3-Hydroxybutyrat. β-Hydroxybutyrat ist die bedeutendste dieser drei Verbindungen.

Ketonkörper entstehen vor allem in katabolen Stoffwechsellagen, also wenn der Körper eigene Reserven abbaut. Dazu gehören Hungerzeiten, Fasten sowie eine kohlenhydratarme oder kohlenhydratfreie Ernährung. Die Leber bildet sie aus Acetyl-CoA, das aus der β-Oxidation, dem Abbau von Fettsäuren, stammt. Ketonkörper sind damit eine transportierbare Form von Acetyl-CoA: Sie können die Leber verlassen und über das Blut im Körper verteilt werden.

Gehirn und Muskeln können Ketonkörper zur Energiegewinnung nutzen, müssen sich darauf jedoch zunächst einstellen. Dazu bilden sie verstärkt die Enzyme, die Ketonkörper wieder in Acetyl-CoA umwandeln. Während längerer Hunger- oder Fastenzeiten liefern Ketonkörper einen beträchtlichen Teil der benötigten Energie. Nach einiger Zeit kann das Gehirn dadurch mit 40 Gramm statt mit 120 Gramm Glucose pro Tag auskommen.

Bildung in der Leber

Die Bildung der Ketonkörper heißt Ketogenese. Ihr Ausgangsstoff sind zwei Moleküle Acetyl-CoA, also aktivierte Essigsäure und ein normales Zwischenprodukt des Fettsäureabbaus.

Die Synthese verläuft in mehreren Schritten:

• Die Acetyl-CoA-Acetyltransferase verbindet zunächst zwei Acetyl-CoA-Moleküle zu Acetoacetyl-CoA.
• Unter Verwendung einer weiteren Acetyl-CoA-Einheit verlängert die HMG-CoA-Synthase das Acetoacetyl-CoA zu 3-Hydroxy-3-Methyl-Glutaryl-CoA, kurz HMG-CoA.
• Die HMG-CoA-Lyase spaltet anschließend Acetoacetat ab.

Diese drei Schritte werden als Lynen-Zyklus bezeichnet und finden ausschließlich in den Mitochondrien der Leber statt. Mitochondrien sind Zellbestandteile, in denen wichtige Vorgänge der Energieumwandlung ablaufen. Aus Acetoacetat entsteht schließlich im Zytosol, dem flüssigen Grundbestandteil der Zelle, durch die D-β-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase das 3-Hydroxybutyrat.

HMG-CoA fällt außerdem als Endprodukt beim Abbau der Aminosäure Leucin an. Acetoacetat entsteht auch beim Abbau der Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin.

Acetoacetat kann spontan decarboxylieren, also Kohlenstoffdioxid abspalten. Dabei entsteht Aceton. Dieses ist gelegentlich im Atem von Menschen mit Diabetes oder von Diäthaltenden wahrnehmbar. Der Körper kann Aceton nur begrenzt für die Gluconeogenese, die Neubildung von Glucose, weiterverwenden. Sein Anteil an den Ketonkörpern ist gering.

Nutzung zur Energiegewinnung

Zur Verwertung werden Ketonkörper in Zellen wieder in Acetyl-CoA umgewandelt. Aus D-β-Hydroxybutyrat bildet die 3-Hydroxybutyrat-Dehydrogenase zunächst Acetoacetat. Diese Reaktion ist leicht umkehrbar, kann also auch in die Gegenrichtung ablaufen.

Anschließend überträgt die 3-Ketosäure-CoA-Transferase CoA auf das Acetoacetat; gleichzeitig wird Succinat freigesetzt. Es entsteht Acetoacetyl-CoA. Daraus erzeugt die Acetyl-CoA-Acetyltransferase unter Beteiligung von CoA zweimal Acetyl-CoA. Auch diese Reaktion ist die Umkehrung eines Schrittes aus der Ketonkörpersynthese.

Diese Aktivierung findet in der mitochondrialen Matrix aller Zellen statt, die Ketonkörper verarbeiten können. Die Leber selbst kann diesen Schritt jedoch nicht ausführen. Das entstandene Acetyl-CoA gelangt schließlich in den Citratzyklus, einen zentralen Stoffwechselweg, in dem es oxidiert und zur Energiegewinnung genutzt wird.

Diabetes, Ketonurie und Ketoazidose

Bei Diabetes mellitus Typ 1 werden aufgrund eines absoluten Insulinmangels vermehrt Ketonkörper gebildet. Steigt ihre Konzentration im Blut zu stark an, scheidet die Niere sie ähnlich wie Glucose mit dem Urin aus. Der Nachweis von Ketonkörpern im Urin wird als Ketonurie bezeichnet.

Obwohl bei Diabetes genügend oder sogar zu viel Glucose im Blut vorhanden sein kann, gelangt sie ohne Insulin nicht ausreichend in die Zellen. Ohne Insulin bleibt der Einbau des Glucosetransporters GLUT-4 in die Plasmamembranen von Skelettmuskelzellen und Adipozyten, den Fettzellen, aus. Deshalb herrscht in den Zellen trotz erhöhten Blutzuckerspiegels ein Glucosemangel.

Der Glucosemangel fördert die Lipolyse, also den Abbau von gespeichertem Fett zur Energiegewinnung. Insulin hemmt normalerweise den Abbau von Depotfett; Insulinmangel verstärkt ihn dagegen. Eine durch einen niedrigen Insulinspiegel ausgelöste Lipolyse ist auch für den Hungerstoffwechsel typisch.

Beim Fettsäureabbau entsteht Acetyl-CoA. Dieses kann bei einer zu geringen Konzentration von Oxalacetat nicht in den Citratzyklus eintreten und wird deshalb verstärkt zur Bildung von Ketonkörpern verwendet. Oxalacetat kann in einer anaplerotischen Reaktion, die Zwischenprodukte eines Stoffwechselwegs ergänzt, aus Pyruvat entstehen. Pyruvat ist das Endprodukt der Glykolyse, des Glucoseabbaus. Der niedrige Glucosespiegel in den Zellen führt bei Diabetes zu wenig Pyruvat und damit zu wenig Oxalacetat. Dadurch wird die Ketonkörperbildung aus Acetyl-CoA begünstigt.

Eine sehr hohe Ketonkörperkonzentration senkt den pH-Wert des Blutes. Es entsteht eine Ketoazidose, also eine gefährliche Übersäuerung, die im schlimmsten Fall zu einem ketoazidotischen Koma führt. Sie tritt in der Regel nur bei Diabetes mellitus Typ 1 auf, weil dort ein absoluter Insulinmangel besteht. Bei Typ-2-Diabetes liegt dagegen ein relativer Insulinmangel mit Insulinresistenz vor. Der Körper bildet vermehrt Insulin; die verbleibende, wenn auch verringerte Insulinwirkung kann die Ketonkörperbildung verhindern.

Ein typisches Zeichen einer Ketose ist ein nach Nagellackentferner riechender Acetongeruch der Atemluft, weil Aceton abgeatmet wird. Treten dagegen anhaltende Hypoglykämien, also zu niedrige Blutzuckerwerte, zusammen mit einer erniedrigten Ketonkörperzahl im Blut auf, kann dies auf eine Fettsäureoxidationsstörung hinweisen. Ein Beispiel ist der Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel.