Impfstoff

Grundidee und Bedeutung

Ein Impfstoff ist ein Arzneimittel zur Impfung, das vor Erkrankungen schützen soll. Impfstoffe richten sich vor allem gegen Erreger von Infektionskrankheiten, können aber auch gegen Krebs oder Allergien eingesetzt werden.

Bei der aktiven Immunisierung enthält oder erzeugt der Impfstoff ein Antigen. Ein Antigen ist eine Struktur, gegen die das adaptive, also gezielt erworbene Immunsystem reagiert. Auf dem Antigen liegen ein oder mehrere Epitope, die als konkrete Erkennungsstellen dienen. Binnen 14 Tagen bildet der Körper eigene Antikörper und Gedächtniszellen; dadurch kann eine lang anhaltende Immunität entstehen. Ein Impfstoff kann Antigene eines einzelnen Erregers oder eine Mischung aus Antigenen verschiedener Erreger beziehungsweise Erregerstämme enthalten.

Bei der passiven Immunisierung werden dagegen fertige Antikörper verabreicht. Der Schutz beginnt sofort, hält aber nur kurzzeitig, meist wenige Wochen, weil keine langfristige eigene Immunantwort aufgebaut wird. Passivimpfstoffe werden meist aus menschlichen Antikörpern hergestellt; früher nutzte man auch Antikörper genesener Tiere.

Die meisten eingesetzten Impfstoffe sind Aktivimpfstoffe. Sie führen zur Bildung von B-Gedächtniszellen und bei manchen Impfstofftypen auch von T-Gedächtniszellen. Diese bleiben über Jahre erhalten und vermehren sich bei erneutem Kontakt mit dem Antigen rasch.

Immunreaktion und Bestandteile

Alle zugelassenen Impfstoffe besitzen Epitope, die über MHC II präsentiert werden. Körperzellen nehmen Antigene durch Endozytose aus der Lymphe auf, zerlegen sie teilweise in Peptide und binden diese an MHC-II-Proteine. An der Zelloberfläche werden sie CD4-tragenden T-Helferzellen präsentiert. Diese werden aktiviert, teilen sich und regen weitere Immunzellen an. B-Zellen bilden daraufhin Antikörper; dies heißt humorale Immunantwort. Ein Teil der B-Zellen bleibt als Gedächtniszellen erhalten.

Bei attenuierten, also abgeschwächten, und bei genetischen Impfstoffen wird das Antigen zusätzlich im Zellinneren gebildet. Das Proteasom zerlegt es in Peptide, die über einen Transporter in das endoplasmatische Retikulum gelangen, an MHC I binden und anschließend CD8-tragenden zytotoxischen T-Zellen präsentiert werden. Dadurch entsteht neben der humoralen auch eine zelluläre Immunantwort mit T-Gedächtniszellen.

Ein gebrauchsfertiger Impfstoff enthält meist Wasser als Lösungsmittel und häufig weitere Stoffe. Adjuvanzien sind Wirkverstärker, die eine ausreichende Immunantwort bei geringerer Antigendosis ermöglichen. Konservierungsmittel wie Thiomersal, 2-Phenoxyethanol oder Formaldehyd verhindern Verunreinigungen durch Bakterien und Pilze. Thiomersal wird in wohlhabenden Ländern aus Vorsorge wegen seines Quecksilbergehalts nicht mehr als Konservierungsmittel in Kinderimpfstoffen eingesetzt. Für die Behauptung, Thiomersal trage zu Autismus bei, gibt es keine wissenschaftlichen Belege. Eine 10- bis 11-jährige Studie mit 657.461 Kindern ergab zudem, dass der MMR-Impfstoff keinen Autismus verursacht.

Puffersubstanzen stabilisieren den pH-Wert; Saccharose kann Schäden durch Eiskristalle beim Gefrieren vermindern. Spuren aus der Herstellung, etwa Hühnereiweiß oder Antibiotika, sind von eigentlichen Inhaltsstoffen zu unterscheiden. Eine Hühnereiweißallergie ist in der Regel keine Gegenanzeige. Bei Allergien gegen verwendete Antibiotika soll eine Impfung vermieden oder klinisch überwacht werden.

Klassische Impfstofftypen

Ganzpartikel-Impfstoffe umfassen Lebendimpfstoffe und inaktivierte Impfstoffe. Lebendimpfstoffe enthalten attenuierte, noch aktive und meist vermehrungsfähige Bakterien oder Viren. Sie lösen gewöhnlich keine Erkrankung aus und sind in der Regel deutlich wirksamer als Totimpfstoffe. Sehr selten kann jedoch eine Reversion auftreten: Der abgeschwächte Erreger verändert sich zurück in Richtung des krank machenden Wildtyps. Beispiele sind MMR(V)-, Rotavirus-, Gelbfieber- und Bacillus-Calmette-Guérin-Impfstoffe sowie die in Europa aufgegebene orale Polio-Schluckimpfung.

Totimpfstoffe enthalten abgetötete oder inaktivierte Erreger, einzelne Bestandteile oder entgiftete Toxine. Sie sind weder infektiös noch vermehrungsfähig. Inaktivierte Ganzpartikelimpfstoffe werden etwa mit Formaldehyd, beta-Propiolacton und Psoralen behandelt; eine Charge wird erst nach Prüfung auf vollständige Inaktivierung freigegeben. Beispiele sind FSME- und Tollwutimpfstoffe. Spaltimpfstoffe sind ebenfalls Totimpfstoffe; bei ihnen wird die Virusoberfläche mit Detergentien oder starken organischen Lösungsmitteln zerstört.

Untereinheitenimpfstoffe enthalten einzelne gereinigte virale Proteine oder rekombinant hergestellte Bestandteile. Sie verursachen wenige Nebenwirkungen, sind aber nur wenig immunogen und benötigen deshalb häufig Adjuvanzien. Zu ihnen gehören Protein-, Polysaccharid-, Konjugat-, Peptid- und VLP-Impfstoffe. Bei Konjugatimpfstoffen werden schwach immunogene Polysaccharide bekapselter Bakterien an ein Proteinträgermolekül gekoppelt. Virusartige Partikel, kurz VLP, bestehen aus sich selbst organisierenden viralen Strukturproteinen und ahmen Teile der Virusgestalt nach, enthalten aber kein vollständiges Virus.

Toxoidimpfstoffe bestehen aus entgifteten bakteriellen Toxinen. Sie werden eingesetzt, wenn vor allem das Gift und nicht der Erreger selbst die Symptome verursacht, etwa bei Tetanus und Diphtherie.

Lebend- und Totimpfstoffe können lang anhaltende bis lebenslange humorale Immunantworten bewirken; Lebendimpfstoffe erzeugen zusätzlich eine zelluläre Antwort. Nach einer Lebendimpfung soll eine Schwangerschaft nach den genannten Empfehlungen mindestens einen Monat vermieden werden. Verschiedene Lebendimpfstoffe können gleichzeitig verabreicht werden; andernfalls soll ihr Abstand mindestens vier Wochen betragen. Diese Regel gilt nicht für Totimpfstoffe.

Genetische Impfstoffe und Verabreichung

Genetische Impfstoffe liefern nicht das fertige Antigen, sondern DNA oder RNA mit dessen Bauanleitung. Körperzellen stellen das ungefährliche Antigen selbst her, worauf das Immunsystem humorale und zelluläre Abwehrreaktionen entwickelt. Solche Impfstoffe können schnell, günstig und in großen Mengen hergestellt werden.

DNA-Impfstoffe verwenden meist ein ringförmiges DNA-Molekül, ein Plasmid, das in ungefährlichen Bakterien hergestellt und beispielsweise in flüssigen Nanopartikeln verabreicht wird. Mögliche Formen sind Injektion, Impfpflaster und Genkanone. Als theoretische Risiken nennt der Artikel Antikörper gegen das DNA-Molekül und die Integration fremder DNA in das Genom.

RNA- beziehungsweise mRNA-Impfstoffe enthalten meist stabilisierte mRNA. Es gibt nicht selbstreplizierende und selbstamplifizierende Formen. Vorteile sind schnelle Entwicklung, Anpassung und Produktion, genaue Dosierbarkeit, gute Verträglichkeit und hohe Schutzwirkung. Eine Integration in das Erbgut ist ausgeschlossen. Nachteilig war bei manchen Produkten anfangs die Lagerung bei −70 °C. Bis 2020 lag ein wichtiges Einsatzgebiet in der Krebstherapie; während der Corona-Pandemie wurden jährlich mehrere Milliarden mRNA-Impfdosen verabreicht.

Vektorimpfstoffe nutzen entschärfte Trägerviren, etwa vermehrungsunfähige Adenoviren, um den genetischen Bauplan eines Antigens in Zellen zu bringen. Mosaik-Impfstoffe enthalten dabei mehrere Varianten antigener Strukturgene. Ad26.Mos.HIV soll beispielsweise eine breite Immunantwort gegen zahlreiche HIV-1-Subtypen auslösen und zeigte erste positive Ergebnisse in Phase-I/IIa-Studien.

Die meisten Impfstoffe werden intramuskulär oder subkutan gespritzt. Lebendimpfstoffe können teilweise als Tropfen auf Schleimhäute, als Aerosol oder als Schluckimpfung verabreicht werden. Der Pockenimpfstoff wird mit einer Bifurkationsnadel in die Haut eingeritzt. Experimentelle Formen sind unter anderem Impfpflaster, Genkanonen, Elektroporation, essbare transgene Pflanzen, fliegende Spritzen und Mikronadelanordnungen. In der Nutztiermedizin ist auch die nadellose intradermale Hochdruckimpfung etabliert.

Kombinationen, Einsatzgebiete und Entwicklung

Kombinationsimpfstoffe verbinden Bestandteile verschiedener Erreger oder Toxine und schützen mit einer Impfung vor mehreren Krankheiten. Der DTP-Impfstoff richtet sich gegen Diphtherie, Tetanus und Pertussis; MMR gegen Masern, Mumps und Röteln. Kombinationen verringern die Zahl der Injektionen und Termine, senken Kosten und können die Durchimpfungsrate verbessern. Je nach Zahl der Komponenten heißen sie bi-, tri- oder tetravalent. Multivalente Impfstoffe können außerdem gegen mehrere Typen desselben Erregers wirken: Pneumokokkenimpfstoffe decken bis zu 23 Serotypen ab, Grippeimpfstoffe meist vier Virusstämme.

Das ATC-System ordnet Impfstoffe als Antiinfektiva dem Code J zu. Es unterscheidet bakterielle Impfstoffe (J07A), virale Impfstoffe (J07B), kombinierte bakterielle und virale Impfstoffe (J07C) und andere Impfstoffe (J07X). Zugelassene Impfstoffe schützen unter anderem gegen Masern, Polio, Influenza, COVID-19, Hepatitis A und B, HPV, Tollwut, Cholera, Diphtherie, Tetanus, Pertussis, Pneumokokken und Meningokokken. Weitere Impfstoffe, etwa gegen HIV, Hepatitis C, Zika, Malaria, Alzheimer, Krebs oder Abhängigkeit von Nikotin und Kokain, befinden sich laut Artikel in der Entwicklung oder Erprobung. Für Tiere bestehen unter anderem Impfstoffe gegen Brucellose, Leishmaniose, Parvovirose, Staupe und Leptospirose.

Forschung und Entwicklung sollen Wirksamkeit und Arzneimittelsicherheit verbessern. Marker- oder DIVA-Impfstoffe für Tiere lassen gezielt ein Epitop aus. Da Geimpfte dagegen keine Immunreaktion bilden, lassen sie sich von tatsächlich infizierten Tieren unterscheiden.

Historisch war die Pockenbekämpfung wegweisend. Die erste gesicherte chinesische Dokumentation einer Pockenimpfung stammt von Wan Quan aus dem Jahr 1549. Edward Jenner impfte 1796 den achtjährigen James Phipps mit Material aus Kuhpocken; 48 Tage später blieb eine Pocken-Variolation ohne Symptome. Weltweite Impfungen führten bis 1980 zur Ausrottung der Pocken in der freien Wildbahn, der ersten weltweiten Eradikation einer menschlichen Infektionskrankheit. Louis Pasteur entdeckte 1879 die Attenuierung. Später entstanden inaktivierte, gespaltene und gereinigte Impfstoffe sowie genetische Verfahren. Die ersten für Menschen zugelassenen RNA- und DNA-Impfstoffe waren 2020 Tozinameran und 2021 ZyCov-D; virale Vektoren waren bereits ab 2015 als Ebola-Impfstoffe zugelassen.

Wirtschaft und rechtliche Kontrolle

2019 wurden weltweit etwa 5,5 Milliarden Impfstoffdosen verabreicht, Reise- und Militärmedizin nicht mitgerechnet. Der Markt umfasste 33 Milliarden US-Dollar und damit 2 % des globalen Arzneimittelmarktes; etwa 68 % entfielen auf Länder mit hohem Einkommen. In Deutschland wurden 2018 1,3 Milliarden Euro für Impfstoffe ausgegeben. Weltweit wurden 2019 besonders häufig Impfstoffe gegen Polio, Diphtherie, Tetanus und Masern eingesetzt.

Die Entwicklung und Herstellung biologischer Impfstoffe ist komplex. Eine Fabrik kostet 50 bis 300 Millionen US-Dollar und benötigt 4 bis 6 Jahre Bauzeit. Von den Anfängen der Entwicklung bis zur Markteinführung vergehen insgesamt 10 bis 15 Jahre. Die eigentliche Herstellung kann Monate bis zwei Jahre dauern. Zwischen 2006 und 2015 lag die US-Zulassungserfolgsquote für Biologika einschließlich Impfstoffen nach klinischen Studien der Phasen I bis III bei 11,5 %. Mehrfachimpfstoffe sind günstiger als die entsprechenden Einzelimpfstoffe zusammen.

In Deutschland gelten Impfstoffe nach dem Arzneimittelgesetz als Arzneimittel. Ihre Zulassung setzt die Prüfung der pharmazeutischen Qualität und Unbedenklichkeit sowie klinische Prüfungen voraus; die Auswahl des Impfstoffs liegt in der Verantwortung des Arztes. Auch in Österreich müssen Impfstoffe nach dem Arzneimittelgesetz zugelassen werden. Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur definiert sie als Fertigarzneimittel.