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Higuchi-Gleichung
Die Higuchi-Gleichung, auch als Quadratwurzelgesetz nach Higuchi bezeichnet, beschreibt die Freisetzung eines in einer unlöslichen Matrix gleichmäßig …
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Bedeutung und Grundprinzip
Die Higuchi-Gleichung, auch Quadratwurzelgesetz nach Higuchi genannt, beschreibt, wie ein gleichmäßig suspendierter Stoff durch Diffusion aus einer unlöslichen Matrix freigesetzt wird. Sie wurde 1961 von Takeru Higuchi zur Charakterisierung der Arzneistofffreisetzung aus Suspensionssalben veröffentlicht. Sie ist auch auf andere Matrices anwendbar, beispielsweise feste, aus Polymeren gebildete Arzneiformen mit eingebettetem Arzneistoff.
Die Matrix dient als Donator, das aufnehmende Medium als Akzeptor. Im Modell liegt der Stoff in der Matrix in Sättigungskonzentration vor, also c = c_S. Für den Akzeptor wird c = 0 angenommen; dies heißt „perfect sink“-Bedingung. Während der Freisetzung verarmt die Matrix am Rand. Dadurch nimmt die Diffusionsstrecke h zu, der Konzentrationsgradient dc/dh wird kleiner und die Freisetzungsgeschwindigkeit sinkt.
Klassische Gleichung
Die vereinfachte oder klassische Form lautet:
M_t/A = √(2 C_0 D C_s t)
Dabei ist M_t die bis zum Zeitpunkt t freigesetzte Arzneistoffmenge, A die effektive Diffusionsoberfläche, D der Diffusionskoeffizient, C_0 die Ausgangskonzentration in der Trägermatrix und C_s die Sättigungskonzentration im Matrixmaterial.
Für halbfeste und feste Suspensionsarzneiformen folgt daraus: Die freigesetzte Arzneistoffmenge ist direkt proportional zur Quadratwurzel der Zeit. Daher wird die Beziehung als Quadratwurzelgesetz bezeichnet.
Herleitung und allgemeine Form
Higuchis Ansatz berücksichtigt, dass die Diffusionsstrecke h nicht konstant ist. Weil die unlösliche Trägermatrix vom Rand her zunehmend an Stoff verarmt, muss der verbleibende Stoff im Laufe der Zeit einen längeren Weg zurücklegen.
Als Zusammenhang setzte Higuchi an:
d(M_t/A) = (C_0 − C_s/2) dh
Die mathematische Bestimmung der Diffusionsstrecke h und das Einsetzen in das Erste Ficksche Gesetz führen zur allgemeineren Form:
M_t/A = √[D(2C_0 − C_s)C_s t]
Für den häufigen Fall C_0 ≫ C_s, bei dem die Ausgangskonzentration sehr viel größer als die Sättigungskonzentration ist, vereinfacht sich diese Formel zur klassischen Higuchi-Gleichung.
Voraussetzungen und Gültigkeitsgrenzen
Die Gleichung ist unter folgenden Voraussetzungen anwendbar:
• Der Arzneistoff ist gut wasserlöslich.
• Seine Konzentration im Akzeptormedium ist sehr gering; es gilt die Sink-Bedingung.
• Die Matrix ist wasserunlöslich, nicht abbaubar und besitzt eine porenfreie, planare Oberfläche.
• Der suspendierte Stoff ist sehr feinkörnig. Sein Partikeldurchmesser ist deutlich kleiner als die Schichtdicke der Arzneiform.
• Die anfänglich in die Matrix eingebrachte Stoffkonzentration ist größer als die Sättigungskonzentration im Matrixmaterial: C_0 > C_s.
Ist das Stoffreservoir so weit erschöpft, dass die letzte Bedingung nicht mehr erfüllt ist, gilt die Higuchi-Gleichung nicht mehr.
Poröse Matrices
Higuchi entwickelte mehrere Varianten seiner Gleichung. Für eine poröse Matrix werden zusätzlich die Porosität ε und die Tortuosität τ berücksichtigt. Die Porosität ε ist der durch Poren und Kapillaren gebildete Volumenanteil der Trägermatrix. Die Tortuosität τ beschreibt den Einfluss der gewundenen Kapillarwege.
Für diesen Fall gilt:
M_t/A = √{[D ε (2C_0 − ε C_s)C_s t]/τ}