Epigenom

Begriff und Bedeutung

Das Epigenom bezeichnet in der Epigenetik die Gesamtheit der epigenetischen Zustände eines Organismus. Es umfasst chemische Veränderungen an der DNA und an Histonproteinen. Histone sind Proteine, die lange DNA-Fäden im Zellkern zusammenhalten. Solche Veränderungen können die Struktur des Chromatins – also des Materials aus DNA und Proteinen – und damit die Funktion des Genoms verändern.

Das Epigenom reguliert die Genexpression, also die Aktivität von Genen. Es ist außerdem an Entwicklung, Gewebedifferenzierung und der Unterdrückung transponierbarer Elemente beteiligt. Anders als das einem Individuum zugrunde liegende, weitgehend statische Genom kann das Epigenom durch Umweltbedingungen dynamisch verändert werden. Epigenetische Veränderungen können durch transgenerationelle epigenetische Vererbung an Nachkommen weitergegeben werden.

Forschungsprojekte und Referenzdaten

Das Human Epigenome Pilot Project sollte als Auftakt zu einem möglichen menschlichen Epigenomprojekt variable Methylierungs-Positionen im menschlichen Genom identifizieren und katalogisieren. Diese MVPs (Methylation Variable Positions) sind Positionen, deren Methylierung unterschiedlich sein kann. Fortschritte in der Sequenzierungstechnik ermöglichen die genomweite Untersuchung epigenomischer Zustände mit mehreren molekularen Methoden. Dafür wurden auch Instrumente im Mikro- und Nanobereich konstruiert oder vorgeschlagen.

2010 begann das Internationale Human Epigenome Consortium (IHEC). Seine Mitglieder wollen mindestens 1.000 Referenz-Epigenome aus unterschiedlichen normalen und krankheitsassoziierten menschlichen Zelltypen erzeugen.

Auch das NIH-Roadmap Epigenomics Project erstellt Referenz-Epigenome von normalen, gesunden Personen. Untersucht werden zahlreiche Zelllinien, primäre Zellen und primäre Gewebe. Die über den Human Epigenome Atlas verfügbaren Daten sollen unter anderem helfen, epigenomische Unterschiede bei Krankheitszuständen wie Alzheimer-Krankheit zu erforschen.

Wichtige Untersuchungsmethoden

Die Daten des Roadmap Epigenomics Project werden in fünf Typen eingeteilt:

• Histon-Modifikationen: Die Chromatin-Immunopräzipitations-Sequenzierung (ChIP-Seq) nutzt Antikörper gegen bestimmte Modifikationen und zeigt deren genomweite Muster.
• DNA-Methylierung: Bisulfit-Seq über das ganze Genome, Reduced Representation Bisulfite-Seq (RRBS), Immunpräzipitations-Sequenzierung methylierter DNA (MeDIP-Seq) und methylierungssensitive Restriktionsenzym-Sequenzierung (MRE-Seq) bestimmen DNA-Methylierung in Bereichen des Genoms. Die Auflösung reicht je nach Methode bis zum einzelnen Basenpaar.
• Chromatin-Zugänglichkeit: DNase I hypersensitive sites Sequencing (DNase-Seq) verwendet das Enzym DNase I, um offene und damit zugängliche Genombereiche zu finden.
• Genexpression: RNA-Seq und Expressions-Arrays ermitteln die Expressionshöhe protein-kodierender Gene.
• Small-RNA-Expression: smRNA-Seq identifiziert die Expression kleiner, nicht-kodierender RNA, vor allem von miRNAs.

Gezieltes Epigenom-Editing

Epigenom-Editing bedeutet die gezielte Regulierung von Genen über epigenetische Veränderungen. Es könnte neue Therapien für Krankheiten ermöglichen, besonders wenn geeignete Gentherapien noch nicht entwickelt wurden oder nicht geeignet sind. Im Unterschied zu Eingriffen in die Gene selbst werden dabei keine genetischen Veränderungen vorgenommen; ähnlich wie RNA-Editing kann dies oft weniger riskant sein. Die transgenerationalen und populationsspezifischen Folgen sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. Das Verfahren könnte für angewandte funktionelle Genomik und personalisierte Medizin wichtig werden.

2021 wurde als mögliche Anwendung die Unterdrückung der Na_v1.7-Genexpression mit CRISPR-dCas9 beschrieben. In drei Mausmodellen für chronische Schmerzen zeigte dies therapeutisches Potenzial. Ebenfalls 2021 stellten DARPA-finanzierte Wissenschaftler CRISPRoff vor, einen Werkzeugsansatz für reversibles, vererbbares Epigenom-Editing.

Forschung zu Gesundheit, Krebs und Grenzen

Bei Mäusen beeinflussten im Dickdarm Ballaststoffe verdauende Bakterien das Epigenom. Polysaccharide, also Mehrfachzucker, wurden zu Fettsäuren abgebaut; dies beeinflusste die Genaktivität und den Stoffwechsel der Mäuse. Durch gebildete kurzkettige Fettsäuren änderte sich beispielsweise die Struktur der Histone.

In der Krebsforschung ist Epigenetik ein aktuelles Thema. Menschliche Tumoren zeigen umfassende Störungen der DNA-Methylierungs- und Histon-Modifikationsmuster. Kennzeichen der anomalen epigenetischen Landschaft von Krebszellen sind globale genomische Hypomethylierung, Hypermethylierung der CpG-Insel-Promotoren von Tumorsuppressorgenen, ein veränderter Histon-Code für kritische Gene sowie ein globaler Verlust von monoacetyliertem und trimethyliertem Histon H4.

Der chirurgische Onkologe David Gorski und der Genetiker Adam Rutherford warnten vor falschen und pseudowissenschaftlichen Schlussfolgerungen, wie sie New-Age-Autoren wie Deepak Chopra und Bruce Lipton verbreiteten. Sie führten solche Darstellungen auf das frühe Stadium der Epigenetik als Wissenschaft und die sie umgebende Effekthascherei zurück.