COVID-19-Impfstoff

Grundidee und Wirkungsweise

Ein COVID-19-Impfstoff, auch SARS-CoV-2-Impfstoff oder umgangssprachlich Corona-Impfstoff, soll gegen das Coronavirus SARS-CoV-2 schützen, das seit 2019 die COVID-19-Pandemie verursacht. Ziel ist eine adaptive Immunantwort: Das Immunsystem lernt, Bestandteile des Virus zu erkennen und dadurch Infektionen und besonders schwere Erkrankungen zu verhindern. Der Artikel nennt 50 weltweit zugelassene COVID-19-Impfstoffe, davon 8 in der Europäischen Union. Im September 2022 befanden sich 172 Impfstoffkandidaten in klinischen Studien und 199 in der präklinischen Entwicklung; an anderer Stelle werden je nach Zählweise 47 in mindestens einem Staat zugelassene Impfstoffe genannt.

Wichtigstes Antigen, also Zielmolekül der Immunantwort, ist das Spike-Glykoprotein (S-Protein) auf der Virusoberfläche. Es ermöglicht SARS-CoV-2, an menschliche Zellen anzudocken. Antikörper gegen das S-Protein können diese Bindung blockieren und dadurch den Zellbefall hemmen. Das S-Protein besteht aus den Untereinheiten S1 und S2: S1 enthält die Rezeptorbindungsdomäne (RBD), S2 ermöglicht die Verschmelzung mit der Zellmembran. SARS-CoV-2 nutzt dafür den Rezeptor ACE2; seine Bindungsaffinität zu ACE2 ist etwa 10- bis 20-mal stärker als die von SARS-CoV. Weitere mögliche Antigene sind das Membranprotein M und das Nukleokapsidprotein.

Einige Impfstoffe verwenden eine stabilisierte S-Protein-Form mit zwei Prolinen (2P-prefusion-stabilised). Dabei wurden an den Positionen 1060 und 1061 ein Valin beziehungsweise ein Leucin durch Proline ersetzt. Dadurch soll die Form vor der Zellfusion erhalten bleiben. Alle in Europa zugelassenen Impfstoffe wurden im November 2021 intramuskulär verabreicht. Der DNA-Impfstoff ZyCoV-D wurde in Indien nadelfrei intrakutan angewendet. Nasale oder orale Impfstoffe sollen zusätzlich die Schleimhautabwehr mit Immunglobulin A trainieren; Razi Cov Pars verabreicht die dritte Dosis intranasal.

Die verfügbaren Impfstoffe erzeugen keine sterile Immunität, verhindern also nicht zuverlässig jede Infektion. Sie senken jedoch bei allen zugelassenen Impfstoffen das Risiko schwerer COVID-19-Verläufe. Nach einer Infektion sind auch mildere Verläufe von Long COVID möglich. Bei geimpften Personen mit Alpha- oder Delta-Infektion wurden im Vergleich zu Ungeimpften eine niedrigere Viruslast und ein kürzeres Zeitfenster der Infektiosität beobachtet. Im ersten Jahr der Impfungen wurden weltweit je nach Berechnung zwischen 14,4 und 19,8 Millionen tödliche COVID-19-Verläufe verhindert.

Impfstofftypen und wichtige Zulassungen

COVID-19-Impfstoffe unterscheiden sich vor allem darin, wie das Antigen in den Körper gelangt:

• mRNA-Impfstoffe enthalten eine Boten-RNA als Vorlage für das S-Protein. Dazu gehören Tozinameran (BNT162b2, Comirnaty) von Biontech/Pfizer und Elasomeran (mRNA-1273, Spikevax) von Moderna. Tozinameran wurde in einer Phase-3-Studie mit knapp 43.500 Personen untersucht und zeigte ab dem siebten Tag nach der zweiten Dosis eine Wirksamkeit von 95 % (Konfidenzintervall: 90,3 bis 97,6 %). Bei Personen über 65 Jahren lag sie bei über 94 %. Für Moderna wurden 94,1 % Wirksamkeit berichtet; alle 30 bis dahin beobachteten schweren Verläufe traten in der Placebogruppe auf.

• DNA-Impfstoffe führen DNA mit dem Bauplan für das Antigen zu den Zellen. ZyCoV-D wurde am 20. August 2021 in Indien als weltweit erster DNA-Impfstoff für Menschen zugelassen. Er wird in drei Dosen im Abstand von vier Wochen und nadelfrei intrakutan verabreicht; die angegebene Wirksamkeit beträgt 67 %.

• Virale Vektorimpfstoffe verwenden meist harmlose oder nicht vermehrungsfähige Adenoviren als Transportmittel. AZD1222 (Vaxzevria, Covishield) basiert auf einem abgeschwächten Schimpansen-Adenovirus. In Studien wurden je nach Dosierungsschema 70 %, bei einer halben ersten und einer vollen zweiten Dosis 90 % sowie bei zwei vollen Dosen 62 % Wirksamkeit angegeben. Ad26.COV2.S (Janssen/Jcovden) benötigt eine Dosis und war zu mehr als 85 % gegen schwere und zu 66 % gegen leichte COVID-19-Fälle wirksam. Sputnik V nutzt für erste und zweite Impfung zwei verschiedene Adenovirus-Typen, rAd26 und rAd5. Ad5-nCoV (Convidecia) verwendet ein humanes Adenovirus Typ 5 und erhielt am 19. Mai 2022 eine WHO-Notfallzulassung.

• Totimpfstoffe enthalten inaktivierte SARS-CoV-2-Viren. Dazu zählen BBIBP-CorV von Sinopharm, CoronaVac von Sinovac, BBV152 (Covaxin) von Bharat Biotech und VLA2001 von Valneva. Für BBIBP-CorV wurde eine Reduktion symptomatischer Erkrankungen um 78,1 % berichtet, für Covaxin eine Schutzwirkung von 78 % gegen COVID-19 jeder Schwere. Solche Impfstoffe können meist bei 2 bis 8 °C gelagert werden.

• Protein- und Untereinheitenimpfstoffe enthalten ausgewählte Virusproteine oder Proteinfragmente. NVX-CoV2373 (Nuvaxovid/Covovax) besteht aus rekombinanten Spike-Protein-Nanopartikeln mit Matrix-M1-Adjuvans, also einem Wirkverstärker. Die EU erteilte dafür am 20. Dezember 2021 eine bedingte Zulassung.

Die Europäische Kommission hatte vollständige Zulassungen unter anderem für VLA2001, Tozinameran, Elasomeran, AZD1222, Vidprevtyn, Ad26.COV2.S und Bimervax erteilt; NVX-CoV2373 erhielt eine bedingte Zulassung. Im September 2022 kamen bivalente mRNA-Impfstoffe hinzu. Sie enthalten jeweils eine Komponente gegen den ursprünglichen Wuhan-Wildtyp und eine gegen eine Omikron-Subvariante: BA.1 bei Comirnaty Original/Omicron BA.1 und Spikevax bivalent Original/Omicron BA.1 sowie BA.4/BA.5 bei Comirnaty Original/Omicron BA.4-5.

Varianten, Antikörper und Herdenschutz

Die Immunantwort richtet sich gegen mehrere Epitope, also erkennbare Bereiche eines Antigens. Fluchtmutationen entstehen, wenn Veränderungen des Virus dazu führen, dass solche Bereiche schlechter vom Immunsystem erkannt werden. Besonders variabel ist die Rezeptorbindungsdomäne des S-Proteins. Die im November 2020 weltweit vorherrschende D614G-Linie machte etwa 85 % der Stämme aus. Mutationen in einzelnen Epitopen schwächen die Gesamtimmunantwort meist nur begrenzt, weil mehrere Zielbereiche betroffen sind.

In Laboruntersuchungen war die Zahl neutralisierender Antikörper gegen die Beta-Variante beim Impfstoff von Biontech/Pfizer um weniger als den Faktor 2 und beim Moderna-Impfstoff um den Faktor 6 vermindert. Gegen Delta waren die zugelassenen Impfstoffe weiterhin gut wirksam, aber weniger als gegen den ursprünglichen Wildtyp. Omikron führte Ende 2021 auch bei vollständig Geimpften und Genesenen häufig zu Infektionen, die weitergegeben werden konnten. Eine Escape-Variante, gegen die kein zugelassener Impfstoff mehr wirkt, war laut Artikel nicht aufgetreten.

Neutralisierende Antikörper blockieren das Virus direkt; bindende Antikörper werden mit ELISA, neutralisierende im Neutralisationstest gemessen. Die WHO schlug dafür die Einheiten BAU/ml und IU/ml vor. Die Konzentration neutralisierender Antikörper korreliert mit dem Schutz, aber nicht linear: 3 % Neutralisationswirkung eines Genesenenserums entsprachen 50 % Schutz vor schwerer Erkrankung, 20 % entsprachen 50 % ohne messbare Virustiter. Die biologische Halbwertszeit der durch die RNA-Impfstoffe von Biontech und Moderna gebildeten neutralisierenden Antikörper betrug in den ersten vier Monaten 65 Tage und danach acht Monate lang 108 Tage.

Für den Herdenschutz gilt die Formel V_c = (1 - 1/R_0) / E. Dabei ist V_c der notwendige Impfanteil, R_0 die Basisreproduktionszahl und E die Wirksamkeit gegen Transmission. Bei R_0 ≈ 2,87 und E = 70 % müssten 93,1 % der Bevölkerung geimpft werden. Bei Delta mit R_0 von nahezu 7 wären unter derselben Annahme 122,4 % nötig, also mehr als möglich. Wenn 75 % geimpft werden könnten, müsste E bei R_0 ≈ 2,87 mindestens 86,9 % betragen; bei 100 % Impfquote wären 65,2 % nötig. Für Delta wären bei 100 % Impfquote 85,7 % erforderlich.

Frühere Schätzungen des notwendigen Herdenschutzes lagen bei 55 bis 60 %, später bei 60 bis 70 % und Anfang 2021 bei ungefähr 80 %. Das Robert Koch-Institut erklärte im Juli 2021, dass eine Elimination oder Eradikation selbst bei 100 % Impfquote möglicherweise nicht erreichbar sei. Realistischer sei eine breite Grundimmunität, die schwere Erkrankungen und die Viruszirkulation deutlich reduziert.

Entwicklung, Studien und Zulassungsverfahren

Die schnelle Entwicklung beruhte auf Vorarbeiten zu SARS-CoV und MERS-CoV, auf bereits erprobten RNA-Technologien, großer finanzieller Unterstützung und teilweise parallel durchgeführten Prüfphasen. Gegen SARS-CoV und MERS-CoV waren bis 2019 vier Impfstoffe mit abgeschlossenen klinischen Studien am Menschen untersucht worden; keiner war zugelassen. Ab Ende Januar 2020 begannen zahlreiche Einrichtungen mit der spezifischen Entwicklung von SARS-CoV-2-Impfstoffen. CEPI unterstützte im März 2020 unter anderem Curevac, Moderna, Inovio, die University of Queensland, Oxford und Novavax und stellte zwei Milliarden US-Dollar bereit.

Belastungsstudien sollten die Entwicklung verkürzen, indem geimpfte, zuvor nicht infizierte Freiwillige gezielt mit SARS-CoV-2 infiziert werden. Sie sind ethisch problematisch, könnten aber die Phasen II und III von mehreren Jahren auf wenige Monate verkürzen. Auch Citizen-Science-Projekte wie Folding@home, Rosetta@home, World Community Grid, TN-Grid und Foldit unterstützten die Erforschung der Proteinstruktur.

Die klinische Prüfung untersucht Sicherheit, Immunogenität und Wirksamkeit. In der EU bewertet die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) die Daten. Trotz der schnellen Verfahren wurde nach Darstellung des Artikels in Europa kein Prüfschritt ausgelassen. Beschleunigend wirkten das Rolling-Review-Verfahren, Vorwissen und parallele Studien. Eine bedingte Zulassung verpflichtet den Hersteller, noch fehlende Daten innerhalb einer Frist nachzureichen. Eine Notfallzulassung beruht dagegen auf besonderen nationalen Regeln, etwa der Emergency Use Authorization in den USA.

Sputnik V wurde am 1. August 2020 in Russland als weltweit erster COVID-19-Impfstoff zugelassen, obwohl die Phase-III-Studie noch nicht abgeschlossen war. Kritisiert wurde insbesondere der frühe Beginn auf Grundlage von Daten zu 76 Probanden. Die WHO nahm unter anderem Tozinameran, Elasomeran, AZD1222, Ad26.COV2.S, Ad5-nCoV, BBIBP-CorV, CoronaVac, BBV152, NVX-CoV2373 und GBP510 in ihre Notfallliste auf. Für die Impfstoffentwicklung nannte die WHO 41 Kandidaten am 13. März 2020, 167 am 13. August 2020 und 323 am 5. November 2021. Die Erfolgsquote von Impfstoffkandidaten von Phase I bis zur Zulassung lag in den USA zwischen 2006 und 2015 bei 16,2 %.

Wirksamkeit, Sicherheit und ergänzende Strategien

Impfstoffwirksamkeit bezeichnet den Schutz unter kontrollierten Studienbedingungen; Impfstoffeffektivität beschreibt den Schutz im Alltag. Sie hängt unter anderem von Virusvariante, Impfabstand, Alter, Vorerkrankungen, Zeit seit der Impfserie, Lagerung, Transport und Impftechnik ab. In einer US-Auswertung von Juni bis August 2021 gegen Hospitalisierung während der Delta-Zeit betrug die Effektivität für BNT162b2 80 % (Konfidenzintervall 73–85 %), für mRNA-1273 95 % (92–97 %) und für Ad26.COV2.S 60 % (31–77 %). Bei über 75-Jährigen war sie etwa 10 Prozentpunkte niedriger. Gegen Delta reduzierten Impfungen das Risiko einer Hospitalisierung bei über 60-Jährigen auf weniger als ein Fünftel. Nach einer dritten Impfung lag der Schutz vor Hospitalisierung und Tod bei anschließender Delta- oder Omikron-Infektion bei 97–99 %.

Auffrischungsimpfungen können nachlassenden Antikörperspiegeln und Varianten entgegenwirken. In einer Studie mit jeweils rund 728.000 Personen mussten nach einer Booster-Dosis 29 Menschen ins Krankenhaus, gegenüber 231 nach alleiniger Grundimmunisierung. Die bivalenten BA.1-Impfstoffe waren ab 12 Jahren frühestens drei Monate nach der letzten Dosis vorgesehen. Die USA und die EU ließen im August beziehungsweise September 2022 außerdem bivalente Impfstoffe gegen Wildtyp sowie BA.4 und BA.5 zu.

Häufige Nebenwirkungen sind vorübergehende Schmerzen an der Einstichstelle, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Fieber und erkältungsähnliche Symptome. Bis zum 30. Juni 2022 waren in Deutschland 182,7 Millionen Dosen verabreicht worden. Das Paul-Ehrlich-Institut meldete 3023 Verdachtsfälle mit tödlichem Ausgang bei Erwachsenen; einen kausalen Zusammenhang mit der Impfung bewertete es in 120 Fällen als möglich oder wahrscheinlich. Nebenwirkungen werden fortlaufend überwacht und müssen bei Verdacht auf eine über das übliche Maß hinausgehende Schädigung gemeldet werden. Die Sorge vor infektionsverstärkenden Antikörpern (ADE) bestätigte sich trotz intensiver Forschung nicht. Bei AZD1222 wurden 2021 sehr seltene Hirnvenenthrombosen mit Thrombozytopenie untersucht; die EMA bewertete den Nutzen weiterhin als deutlich größer als die möglichen Gefahren.

Weitere Ansätze sind die passive Immunisierung mit neutralisierenden Antikörpern, die bei Risikogruppen die Hospitalisierung um 72 % verringerte, aber nur wenige Wochen wirkt und kostenintensiv ist. VPM1002 ist kein SARS-CoV-2-Impfstoff, sondern ein von BCG abgeleiteter Tuberkuloseimpfstoff, der die angeborene Immunabwehr unspezifisch stärken soll. Beim Mix-and-Match werden unterschiedliche Impfstoffe kombiniert; Daten sprechen unter anderem für Vaxzevria gefolgt von einem mRNA-Impfstoff. Personalisierte Strategien berücksichtigen Alter, Immunsuppression, Boosterzahl und Dosierung. Außerdem wurden Impfstoffe für Tiere entwickelt; einige Zoos in den USA impften ihre Tiere.

Beschaffung, Logistik und weltweite Impfungen

Die internationale Initiative ACT Accelerator und COVAX sollten seit 2020 einen gleichmäßigeren Zugang zu Impfstoffen ermöglichen. Auf einer Geberkonferenz am 4. Mai 2020 wurden 7,4 Milliarden Euro zugesagt, bis zum 28. Mai waren 15,9 Milliarden Euro mobilisiert. Die EU koordinierte die gemeinsame Beschaffung, während die Mitgliedstaaten ihre nationalen Impfstrategien organisierten. Verträge bestanden unter anderem mit Biontech/Pfizer, Moderna, AstraZeneca, Sanofi-GSK, Janssen, Curevac, Valneva und Novavax. Die Tabelle des Artikels nennt mindestens 14.429 Millionen bestellte Dosen weltweit, davon 4.470 Millionen für die EU. Genannte, allerdings als unbestätigt bezeichnete EU-Preise pro Dosis sind 1,78 € für AstraZeneca/Oxford, 12,00 € für Biontech/Pfizer, 14,69 € für Moderna, 6,94 € für Janssen und 7,56 € für Sanofi/GSK. Seit Oktober 2022 ermittelte die Europäische Staatsanwaltschaft unter anderem wegen eines Biontech/Pfizer-Vertrags über mutmaßlich 35 Milliarden Euro. Später herrschte weltweit ein Überangebot.

Zu Beginn fehlten Impfstoffe, Fläschchen und geeignete Kühlketten. Für die damals erwarteten zehn Milliarden Dosen wurden etwa 100.000 Paletten und 15.000 Flüge veranschlagt. Standardfläschchen aus Borosilikatglas fassen zehn Milliliter und zehn Dosen. Tozinameran musste zunächst bei −60 °C bis −90 °C gelagert werden; Moderna mRNA-1273 bei −20 °C. Temperatur und Transport müssen durch Sensoren überwacht und dokumentiert werden. Betrug, Diebstahl, Fälschungen und Cyberangriffe waren wegen der hohen Nachfrage besondere Risiken. Nicht verwendete Impfstoffmengen gelten als Arzneimittelabfall; gebrauchte Spritzen und Kanülen müssen in bruch- und durchstichfesten Behältern entsorgt werden.

Die anfängliche Knappheit führte zur Priorisierung besonders gefährdeter Gruppen. Gleichzeitig wurde über eine zeitweise Freigabe von Patenten diskutiert. Die USA unterstützten den Vorstoß im Mai 2021, während andere Staaten zunächst dagegen waren. Ziel war eine Ausweitung der weltweiten Produktion.

Die WHO strebte an, bis Ende 2021 in jedem Land 40 % und bis Mitte 2022 70 % der Bevölkerung vollständig zu immunisieren. In Ländern mit niedrigem Durchschnittseinkommen hatten Anfang Januar 2022 jedoch nur durchschnittlich 8,9 % die erste Dosis erhalten. Weltweit waren bis zum 22. Dezember 2022 etwa 13,0 Milliarden Impfungen durchgeführt worden, entsprechend ungefähr 162 Dosen pro 100 Menschen. Die Werte umfassen Grundimmunisierungen mit je nach Impfstoff einer, zwei oder drei Dosen sowie Auffrischungen. Die Tabelle zeigt große Unterschiede: Deutschland meldete am 10. März 2023 78,0 % mindestens einmal und 76,5 % vollständig Geimpfte, während die Demokratische Republik Kongo am 11. Dezember 2022 bei 9,8 % beziehungsweise 7,3 % lag.