T-Lymphozyt

Grundlagen und Reifung

T-Lymphozyten, kurz T-Zellen, sind weiße Blutkörperchen der Immunabwehr. Zusammen mit den B-Lymphozyten bilden sie die erworbene oder adaptive Immunantwort. Das T steht für den Thymus, in dem die aus dem Knochenmark stammenden Zellen ausreifen.

Im Thymus durchlaufen T-Zellen eine positive und anschließend eine negative Selektion. Ausgemustert werden Zellen, die körpereigene MHC-Rezeptoren nicht erkennen oder auf körpereigene Proteine reagieren. Die übrigen Zellen können körperfremde Antigene erkennen, greifen den eigenen Körper aber normalerweise nicht an; diese Eigenschaft heißt Selbsttoleranz.

T-Zellen erkennen körperfremde Stoffe grundsätzlich nur, wenn deren Antigene an MHC-Moleküle auf der Oberfläche anderer Zellen gebunden sind. Freie Antigene werden nur erkannt, wenn antigenpräsentierende Zellen sie aktiv vorzeigen. Diese Abhängigkeit wird als MHC-Restriktion bezeichnet.

Aufbau, Aktivierung und Aufgaben

T-Zellen überwachen ständig die Membranzusammensetzung von Körperzellen. Krankhafte Veränderungen können beispielsweise durch Virusinfektionen oder Mutationen der Erbsubstanz entstehen. Passt ein präsentierter Antigen-MHC-Komplex nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip zum individuellen T-Zell-Rezeptor und wird gleichzeitig eine Costimulanz, etwa das Oberflächenprotein B7-1, präsentiert, wird die T-Zelle aktiviert. Antigenrezeptor und Corezeptor bilden zusammen das Aktivierungssignal. Die Zelle wächst und entwickelt sich zu Effektor- und Gedächtniszellen.

CD8+-T-Zellen werden meist als zytotoxische T-Zellen oder T-Killerzellen bezeichnet. Sie erkennen Antigene, die fast alle Körperzellen über MHC-I präsentieren, und zerstören erkrankte Zellen direkt. CD4+-T-Zellen gelten meist als T-Helferzellen; ihr Rezeptor erkennt MHC-II-Moleküle. Sie setzen Zytokine, also lösliche Botenstoffe, frei und locken weitere Immunzellen an. Regulatorische T-Zellen begrenzen überschießende Immunreaktionen und unterstützen die Selbsttoleranz. T-Zellen sind damit an der zellvermittelten Zytotoxizität, an der Steuerung der humoralen Immunantwort und an vielen allergischen Reaktionen beteiligt.

CD4+-Zellen finden sich vor allem im peripheren Blut und in stark durchbluteten lymphatischen Geweben. CD8+-Zellen sind häufiger im Knochenmark sowie in lymphatischen Geweben der Magen-Darm-Schleimhaut, der Atmungsorgane und der Harnwege. Naive, also nicht aktivierte T-Zellen wandern zwischen Blut und lymphatischen Geweben. Sie verlassen den Blutstrom durch Diapedese, können durch hochendotheliale Venolen in sekundäre lymphatische Organe gelangen und kehren über die Lymphe und den Ductus thoracicus in das Blut zurück.

T-Zellen können außerdem den Knochenstoffwechsel beeinflussen. Im Mausmodell wurden sie bei Östrogenmangel zur Bildung von TNF-α und RANKL angeregt; dies könnte zum Knochenmineralverlust beigetragen haben. Bei thymuslosen Mäusen mit entfernten Eierstöcken trat trotz Hormonmangels kein Knochenverlust auf.

TCR und wichtige Unterformen

Der T-Zell-Antigenrezeptor (TCR) sitzt auf der Oberfläche der T-Zelle und ist stets mit einem CD3-Rezeptormolekül verbunden. CD3 leitet das Aktivierungssignal in das Zellinnere. Die hypervariable V-Region des TCR ähnelt der V-Domäne von Antikörpern. Ihre exponierten Schleifen, die complementarity determining regions (CDR), bestimmen die Antigenspezifität.

Der TCR gehört zur Immunglobulin-Gen-Superfamilie. Zwei der vier möglichen Proteinketten α, β, γ und δ bilden über Disulfidbrücken ein Heterodimer. Meist handelt es sich um einen αβ-TCR, seltener um einen γδ-TCR. Die α-Ketten wiegen 43–49, die β-Ketten 38–44, die γ-Kette 55–60 und die δ-Kette etwa 40 Kilodalton. Die Gene für α und δ liegen verschachtelt auf Chromosom 14q11-12, das γ-Gen auf 7p15 und das β-Gen auf 7q32-35. Eine Zelle kann deshalb nicht gleichzeitig αβ- und γδ-Rezeptoren bilden. Im Blut und in lymphatischen Organen gehören 95–98 % der T-Zellen zur αβ-Subpopulation. γδ-T-Zellen kommen dagegen bis zu 50 % in epithelialen Geweben wie Haut, Darmschleimhaut und Geschlechtsorganen vor.

T-Zellen sind plastisch: Abhängig von löslichen Mediatoren können sie sich in andere Subtypen entwickeln oder Merkmale mehrerer Subtypen tragen. Bei T-Helferzellen fördern IL-12 und IFN-γ die Differenzierung zu TH1-Zellen; IL-4 und IL-6 fördern TH2-Zellen. Typ-1-Zellen bilden unter anderem IFN-γ, IL-2 und TNF-α, Typ-2-Zellen IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 und IL-13. Gemischte Muster werden als Typ-0-T-Zellen bezeichnet.

Zytotoxische T-Zellen lösen in vor allem viral infizierten oder entarteten Zellen den programmierten Zelltod über Fas/FasL sowie Perforin/Granzyme aus. Regulatorische T-Zellen wirken unter anderem über IL-10, TGF-β, CTLA4 und Fas/FasL. T-Gedächtniszellen ermöglichen bei einer erneuten Infektion eine schnellere Reaktion; sie steigern die Vermehrung antigenspezifischer T-Zellen um das 10- bis 100fache. NK-T-Zellen sind eine kleine Gruppe zytotoxischer αβ-T-Zellen und nicht mit natürlichen Killerzellen zu verwechseln. MAIT-Lymphozyten sind CD3+-Zellen mit semi-invariantem TCR, die vorzugsweise in antimikrobiell ausgestatteten Schleimhäuten vorkommen.

Besondere T-Zell-Rezeptoren

γδ-T-Zellen besitzen einen aus γ- und δ-Untereinheiten bestehenden TCR. Dieser ist weniger variantenreich als der αβ-TCR; von den theoretisch möglichen Genkombinationen werden nur wenige verwendet. Die Bindungspartner sind noch weitgehend unbekannt und wahrscheinlich überwiegend körpereigene Moleküle.

γδ-T-Zellen verlassen den Thymus bereits voraktiviert. Dadurch können sie schnell reagieren und wirksame Stoffe ausschütten. Ihre Aktivierung kann wahrscheinlich auch unabhängig vom γδ-TCR durch Zytokine erfolgen. Sie erkennen Gewebeschäden und Veränderungen wie Krebs und aktivieren sowohl Bestandteile der angeborenen als auch der erworbenen Immunabwehr.

Erkrankungen und medizinische Bedeutung

Schwere kombinierte Immundefekte (SCID) sind ererbte Immundefekte, bei denen T- und B-Zellen betroffen sind und sowohl die zelluläre als auch die humorale Immunantwort geschädigt ist. Betroffene Kinder benötigen eine möglichst keimarme Umgebung; langfristig besteht eine Überlebenschance meist nur nach erfolgreicher Knochenmarktransplantation. Beim Di-George-Syndrom entwickelt sich das Epithelgewebe des fetalen Thymus nicht, sodass T-Zellen nicht ausreifen. Beim Nacktes-Lymphozyten-Syndrom fehlen MHC-II-Moleküle auf Leukozyten und Thymuszellen; dadurch entsteht ein Mangel an CD4+-T-Zellen.

Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV) infiziert CD4+-T-Lymphozyten, dendritische Zellen und Makrophagen und verursacht die Immunschwächekrankheit AIDS. HTLV I und HTLV II können T-Lymphozyten bei Menschen und Primaten befallen und unter anderem adulte T-Zell-Leukämie sowie tropische spastische Paraparese auslösen.

Allergien sind unangemessene Immunreaktionen gegen körpereigenes Gewebe oder eigentlich harmlose Antigene wie Staub, Pollen, Nahrungs- oder Arzneimittel. T-Zellen sind besonders am Typ I, dem Soforttyp, und am Typ IV, dem verzögerten Typ, beteiligt. Beim Soforttyp liegt eine übersteigerte T2-Antwort vor, beim verzögerten Typ eine anhaltende Überaktivität der T1-Zellen mit persistierender Entzündung.

Autoimmunerkrankungen beruhen auf Immunreaktionen gegen körpereigene Antigene. Beim Diabetes mellitus Typ I greifen Insulin-spezifische CD8+-T-Zellen β-Zellen der Bauchspeicheldrüse an. Bei rheumatoider Arthritis wurden autoreaktive T-Zellen nachgewiesen. Nach einer verbreiteten Theorie wird auch Multiple Sklerose durch aktivierte T-Zellen eingeleitet, die Myelinscheiden von Nervenzellen zerstören.

Nach Organtransplantationen richten sich T-Zellen gegen allogene und xenogene MHC-Moleküle des fremden Gewebes. CD8+-T-Zellen werden mit der akuten, CD4+-T-Zellen mit der chronischen Abstoßung in Verbindung gebracht; außerdem können transplantatversorgende Blutgefäße geschädigt werden. Immunsuppressive Medikamente können diese Mechanismen unterdrücken. Zytostatika und ionisierende Strahlung schädigen ebenfalls weiße Blutkörperchen, besonders T-Lymphozyten. Entartete T-Zellen können maligne Lymphome und die besonders bei Kindern vorkommende akute lymphatische Leukämie verursachen.

Vorkommen und Forschungsgeschichte

In Wirbellosen wie Einzellern, Schwämmen, Ringelwürmern und Arthropoden gibt es weder Lymphozyten noch Lymphknoten. Lymphknoten treten in der Stammesgeschichte erst bei Vögeln und Säugetieren auf; Lymphozyten sind bereits bei Knorpel- und Knochenfischen sowie Amphibien und Reptilien vorhanden.

Zu Beginn des 20. Jahrhunderts wurde diskutiert, ob Immunität vor allem durch Zellen oder durch gelöste Stoffe im Blutserum entsteht. Ilja Metschnikow vertrat die Phagozytosenlehre, während Emil Adolf von Behring die humorale Immunität untersuchte. Um 1903 verbanden Almroth Wright und S. R. Douglas beide Ansätze durch die Entdeckung phagozytosefördernder Opsonine, der heutigen Antikörper. Frank MacFarlane Burnet entwickelte die Klon-Selektionstheorie; 1960 erhielt er dafür den Nobelpreis.

Bis 1926 war die Beteiligung von Lymphozyten an der Abstoßung körperfremden Gewebes erkannt. Gowans beschrieb 1964 ihren Kreislauf zwischen Milchbrustgang, Blut, sekundären Lymphorganen und Gewebe. Die besondere Bedeutung des Thymus wurde 1968 entdeckt, und Mitte der 1960er Jahre unterschied man B- und T-Lymphozyten. 1975 wurden zytotoxische und nicht-zytotoxische T-Zellen unterschieden. Zinkernagel und Doherty zeigten 1976, dass T-Zellen nur bei Antigenpräsentation am MHC aktiviert werden.

Kung fand 1979 CD3 neben dem TCR; 1983 wurde der TCR in Mäusen als 45–50 kDa großes αβ-Heterodimer beschrieben. 1986 wurde die MHC-Restriktion erstmals beschrieben und außerdem der γδ-TCR entdeckt. 1988–1989 zeigte man, dass CD8 der rezeptierende Partner für MHC-I-präsentierte Antigene ist; zugleich wurde das Gedächtnis von CD4- und CD8-Zellen beschrieben.