Wikipedia · einfach zusammengefasst · Stand
Komplementsystem
Das Komplementsystem ist Teil der humoralen, angeborenen Immunantwort und besteht aus Plasmaproteinen, die im Zug der Immunantwort auf zahlreichen …
Inhalt5 Abschnitte
Aufgabe und Grundprinzip
Das Komplementsystem gehört zur humoralen, angeborenen Immunantwort. Es besteht aus mehr als 30 im Blutplasma gelösten oder zellgebundenen Proteinen. Diese werden auf zahlreichen Oberflächen von Mikroorganismen aktiviert und dienen der Abwehr von Bakterien, Pilzen und Parasiten. Es ergänzt nicht nur die Antikörperantwort, sondern kann auch ohne Antikörper wirken.
Seine Hauptaufgaben sind die Opsonisierung, das heißt das Bedecken und Markieren von Krankheitserregern für Phagozyten, die Auslösung von Entzündungsreaktionen und die direkte Zerstörung von Bakterien durch Poren in der Zellmembran. Fragmente einiger Komplementproteine wirken als Chemokine und locken weitere Phagozyten zum Infektionsherd.
Viele Komplementproteine sind Zymogene: zunächst inaktive Proteasen. Bei einer Infektion werden sie örtlich durch limitierte Proteolyse, also gezielte Spaltung, aktiviert. Jedes aktivierte Protein kann weitere Zymogene spalten. Dadurch entsteht eine Kaskade mit starker Verstärkung: Wenige früh aktivierte Moleküle erzeugen viele später aktivierte Moleküle.
Bestandteile und Regulation
Zu den direkt beteiligten Proteinen gehören die Komplementfaktoren C1 bis C9, das Mannose-bindende Lektin (MBL) sowie die an C1 beziehungsweise MBL gebundenen Serinproteasen C1r und C1s beziehungsweise MASP-1 bis MASP-3. Durch die Protease-vermittelte Spaltung von C1 bis C5 und die Zusammenlagerung mit C6 bis C9 entstehen wirksame Proteinfragmente und -komplexe.
Wichtige Spaltprodukte sind C3a, C4a und C5a. Sie heißen Anaphylatoxine und fördern Entzündung, unter anderem durch Gefäßerweiterung, Bronchokonstriktion und Chemotaxis, also das Anlocken von Zellen. Der Membranangriffskomplex (MAC) schädigt Zielzellen durch Porenbildung.
Damit das System nicht körpereigenes Gewebe angreift, wird es durch Negativregulatoren begrenzt: C1-Inhibitor, Faktor H, Faktor I, C4bp, CD35, CD46, CD55, CD59 und Vitronektin. Aktivatoren sind Properdin und Cobra Venom Factor.
Drei Aktivierungswege
Das Komplementsystem wird über drei Wege aktiviert: den häufig durch Antikörper vermittelten klassischen Weg, den durch Mannose-bindendes Lektin ausgelösten Lektin-Weg und den spontanen, Antikörper-unabhängigen alternativen Weg. Alle drei bilden auf der Oberfläche der Zielzelle eine C3-Konvertase, eine Serinprotease, die C3 spaltet. Die folgende Kaskade lockt besonders Makrophagen an, verstärkt die Phagozytose und kann zur Lyse der Zielzelle führen.
Im klassischen Weg bindet C1q an Antigen-gebundene IgG- oder IgM-Antikörper. Für die Aktivierung von C1r und C1s werden zwei 40 nm voneinander entfernte Ig-Fc-Regionen benötigt. Deshalb genügt ein IgM-Molekül, während bei IgG mehrere, idealerweise sechs Moleküle nötig sind. IgA, IgE und IgD können diesen Weg nicht aktivieren; freie Antikörper lösen ihn ebenfalls nicht aus. C1q kann jedoch auch unmittelbar an Krankheitserreger binden. DNA, Kollagen und CRP können die klassische Aktivierung ebenfalls auslösen.
C1s spaltet C2 in C2a und C2b sowie C4 in C4a und C4b. C4b und C2a bilden C4b2a, die C3-Konvertase des klassischen Weges. Mit zusätzlichem C3b entsteht C4b2a3b, die C5-Konvertase. Der C1-Inhibitor trennt den aktiven Enzymteil C1r/s von C1q. C4b-binding protein hemmt über Faktor I die Bildung von C4b2a. Bei dieser Aktivierung kann C4d kovalent an das Endothel binden; seine Funktion ist nicht verstanden, doch in Biopsien dient es als Marker der Antikörper-induzierten Transplantatabstoßung.
Im Lektin-Weg bindet MBL an Mannose oder Fikoline an N-Acetylglucosamin auf pathogenen Oberflächen, etwa bakteriellem Peptidoglykan. Dadurch werden MASP-1, MASP-2 und MASP-3 aktiviert. Sie katalysieren dieselben Reaktionen wie im klassischen Weg; auch hier entsteht aus C4b und C2a die C3-Konvertase C4b2a.
Der alternative Weg beginnt mit dem spontanen Zerfall des instabilen C3 in C3a und C3b. C3b bindet kovalent an Zelloberflächen. Freies C3b sowie C3b auf körpereigenen Zellen werden rasch durch Regulatorproteine, insbesondere Faktor H und Faktor I, inaktiviert oder abgebaut. Auf pathogenen Oberflächen bleibt C3b aktiv, bindet Faktor B, und Faktor D spaltet diesen in Ba und Bb. Der Komplex C3bBb ist die C3-Konvertase des alternativen Weges. Er ist instabil und wird durch Properdin stabilisiert.
Folgen der C3- und C5-Spaltung
Die C3-Konvertasen C3bBb und C4b2a spalten C3 mit hoher Aktivität in C3a und C3b. C3b kann ohne passende Oberfläche durch CD46 inaktiviert werden. Es kann sich aber auch an eine Zielzelloberfläche anlagern, den alternativen Weg erneut starten und so eine positive Rückkopplung erzeugen. Zugleich wirkt C3b als Opsonin und markiert die Zielzelle für die Phagozytose.
Bindet zusätzliches C3b an eine C3-Konvertase, entstehen C5-Konvertasen: C4b2a3b im klassischen beziehungsweise Lektin-Weg und C3b2Bb3b + Properdin im alternativen Weg. Sie spalten C5 in C5a und C5b. C5a ist ein Anaphylatoxin und chemotaktischer Lockstoff. C5b leitet den Aufbau des MAC ein: Es bindet nacheinander C6, C7 und C8; der C5b678-Komplex veranlasst die Polymerisierung von C9. Bis zu 18 C9-Monomere bilden mit C5b678 den C5b678poly9-Komplex. Dieser greift die Zielzelle durch Porenbildung an und führt zu ihrer Lyse.
C3a, C4a und C5a lösen lokal Entzündung aus. Über Komplementrezeptoren basophiler Granulozyten bewirken sie die Freisetzung von Histamin, Heparin und Leukotrienen. Rezeptoren an Endothelzellen, glatten Muskelzellen, Monozyten, Eosinophilen und Mastzellen vermitteln Bronchokonstriktion, Vasodilatation, erhöhte Gefäßpermeabilität sowie die durch C5a geförderte Rekrutierung von Granulozyten und Monozyten an Gefäßwände. C3a fördert vor allem Gewebereparaturmechanismen, C5a stimuliert die Entzündungsreaktion. Damit verbinden Anaphylatoxine angeborene und adaptive Immunabwehr.
Medizinische Bedeutung
Die starke zellzerstörende Wirkung des Komplementsystems kann bei unregulierter Aktivierung Gewebsschäden verursachen, unter anderem bei Glomerulonephritis, hämolytisch-urämischem Syndrom, Herzinfarkt, systemischem Lupus erythematodes und rheumatoider Arthritis. Erkenntnisse über seine Funktionen stammen auch aus Erkrankungen bei Mängeln von Komplementfaktoren oder Regulatoren.
Ein angeborener oder erworbener Mangel an C1-Inhibitor kann eine übermäßige Komplementreaktion bei hereditärem oder erworbenem Angioödem auslösen. Starke Ausschüttung von C3a und C5a kann Schwellungen der Atemwege verursachen; auch Haut und Darm sind betroffen. Bei C2-Defiziten oder Defekten der frühen Komponenten C1q, C1r, C1s oder C4 treten Immunkomplex-Krankheiten auf. Ein vollständiger angeborener C1q-Mangel ist der stärkste genetische Risikofaktor für einen systemischen Lupus erythematodes.
Ein C3-Mangel führt zu häufigen bakteriellen Infektionen, zum Beispiel mit Neisserien. Fehlt Faktor H durch eine Mutation, wird der alternative Weg an der Basalmembran der Nierenkörperchen und an der Bruch-Membran des Auges unkontrolliert aktiviert. C3-Ablagerungen verursachen eine chronische Nierenkrankheit, die Membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II, und können mit Sehstörungen verbunden sein. Häufiger wird diese Erkrankung durch einen Autoantikörper verursacht, der den C3bBb-Komplex stabilisiert. Bei Defekten von GPI-Ankern auf Blutzellen können diese sich nicht mehr gegen das Komplementsystem schützen; daraus kann eine paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie entstehen.
