Isomerie

Grundprinzip und Hauptformen

Isomerie bezeichnet das Auftreten von zwei oder mehreren chemischen Verbindungen mit gleicher Summenformel und Molekülmasse, deren Atome jedoch unterschiedlich miteinander verknüpft oder räumlich anders angeordnet sind. Solche Verbindungen heißen Isomere und werden durch unterschiedliche Strukturformeln dargestellt. Sie können sich in chemischen, physikalischen und biochemischen Eigenschaften unterscheiden. Isomerie kommt besonders bei organischen Verbindungen, aber auch bei anorganischen Koordinationsverbindungen vor.

Die beiden Hauptgruppen sind Konstitutionsisomere und Stereoisomere. Konstitutionsisomere unterscheiden sich in ihrer Struktur, also in der Reihenfolge oder Art der Bindungen zwischen den Atomen. Stereoisomere besitzen dagegen dieselbe Konstitution, unterscheiden sich aber in der räumlichen Anordnung ihrer Atome.

Bei den Stereoisomeren wird weiter unterschieden: Konfigurationsisomere können nur durch Bindungsbruch ineinander überführt werden. Konformationsisomere lassen sich dagegen durch Drehung um Einfachbindungen ineinander umwandeln. Enantiomere sind spiegelbildliche Konfigurationsisomere, Diastereomere sind nicht spiegelbildlich. Der ähnlich klingende Begriff Mesomerie gehört nicht zur Isomerie.

Konstitutionsisomerie

Konstitutionsisomere, auch Strukturisomere genannt, haben dieselbe Summenformel, aber eine unterschiedliche Reihenfolge der Atome oder unterschiedliche Bindungen. Sie sind im Allgemeinen verschiedene Substanzen und unterscheiden sich beispielsweise in Reaktivität, Schmelz- und Siedepunkt oder Löslichkeit.

Wichtige Formen sind:

• Funktionsisomere besitzen verschiedene funktionelle Gruppen. Ethanol CH₃–CH₂–OH und Dimethylether CH₃–O–CH₃ sind ein Beispiel.

• Skelettisomere besitzen unterschiedlich verzweigte Kohlenstoffgrundgerüste. Beispiele sind die verschiedenen Pentane oder Hexane sowie Butanol und 2-Methyl-1-propanol.

• Stellungsisomere, auch Orts- oder Regioisomere, tragen dieselbe funktionelle Gruppe an unterschiedlichen Positionen. Beispiele sind 1,2-Propandiol und 1,3-Propandiol.

• Bindungsisomere oder Valenzisomere unterscheiden sich in Anzahl oder Position ihrer σ- und π-Bindungen. Die Summenformel C₃H₄ kann beispielsweise für Propadien oder Propin stehen.

Ein Sonderfall der Bindungsisomerie ist die Tautomerie. Dabei gehen meist zwei Isomere in einer reversiblen chemischen Reaktion ineinander über. Häufig wechseln Wasserstoffatome ihren Platz, während sich Bindungen verschieben. Wegen der schnellen Einstellung des chemischen Gleichgewichts lassen sich die einzelnen Tautomere meist nicht getrennt isolieren.

Stereoisomerie und Konfiguration

Stereoisomere besitzen dieselbe Summenformel und Konstitution, aber eine unterschiedliche räumliche Anordnung der Atome. Konfigurationsisomere werden dabei ohne Berücksichtigung der durch Bindungsdrehung entstehenden Konformation betrachtet.

Enantiomere verhalten sich wie Bild und Spiegelbild und können nicht zur Deckung gebracht werden. Sie besitzen keine Symmetrieebene innerhalb des Moleküls und unterscheiden sich an allen Stereozentren. Ein Stereozentrum ist hier ein Atom mit vier unterschiedlichen Substituenten, an dem zwei verschiedene räumliche Reihenfolgen möglich sind. Beispiele finden sich bei Zuckern, Aminosäuren und zahlreichen chiralen Arzneistoffen. Enantiomerenreine Verbindungen sind häufig optisch aktiv: Die beiden Enantiomere drehen die Ebene linear polarisierten Lichts um den gleichen Betrag in entgegengesetzte Richtungen.

Diastereomere sind alle Konfigurationsisomere, die keine Enantiomere sind. Zu ihnen gehören mehrere Unterformen:

• Cis-trans-Isomerie tritt an unsymmetrisch substituierten Doppelbindungen oder Ringsystemen auf, beispielsweise bei Maleinsäure als cis-Form und Fumarsäure als trans-Form.

• Epimere sind Diastereomere mit mehreren Stereozentren, die sich an genau einem dieser Zentren unterscheiden und an den übrigen übereinstimmen. Beispiele sind Isoleucin und Alloisoleucin sowie Glucose und Galactose.

• Ein Anomer ist in der Zuckerchemie ein spezielles Epimer, dessen Unterschied am ersten Kohlenstoffatom liegt. Dies ist für die α- und β-Form eines Zuckers wie Glucose wichtig.

• Eine meso-Form besitzt mehrere Chiralitätszentren, aber zugleich eine Symmetrieebene. Sie ist daher mit ihrem Spiegelbild deckungsgleich und optisch inaktiv; ihr optischer Drehwert beträgt α = 0 Grad. Äquivalente Chiralitätszentren haben entgegengesetzte Konfigurationen, beispielsweise (R) und (S). Die Zahl der Stereozentren einer meso-Verbindung ist geradzahlig: 2, 4, 6, 8 usw.

• Endo-exo-Isomerie ist eine Sonderform bei substituierten verbrückten bicyclischen Kohlenwasserstoffen.

Bei n Chiralitätszentren beträgt die maximale Zahl der Stereoisomere 2ⁿ. Für jede vorhandene meso-Form verringert sich diese Zahl um eins. Ein Cyclohexan mit je einem unterschiedlichen Substituenten an allen sechs Kohlenstoffatomen des Rings besitzt sechs Stereozentren und daher maximal 2⁶ = 64 Stereoisomere. Weinsäure besitzt wegen ihrer meso-Form insgesamt drei Stereoisomere.

Konformationsisomerie

Konformationsisomere oder Konformere sind Stereoisomere, die sich ohne Bindungsbruch allein durch Drehung um Einfachbindungen ineinander überführen lassen. Deshalb nennt man sie häufig auch Rotamere. Meist genügt dafür bereits die thermische Energie bei Raumtemperatur.

Ein Beispiel sind die ekliptische, also verdeckte, und die gestaffelte Konformation des Ethans. Die beiden Molekülgruppen können grundsätzlich in jedem Winkel zueinander stehen. Da die Energiedifferenz geringer als die thermische Energie ist, gehen die Formen in Lösung kontinuierlich ineinander über und lassen sich normalerweise nicht isolieren. Ein Sonderfall ist die Atropisomerie, bei der axiale Chiralität auftritt.

Isomerie bei Komplexverbindungen

Auch Komplexverbindungen können Konstitutions- oder Stereoisomere bilden. Bei der Bindungsisomerie kann ein Ligand über verschiedene Atome an das Zentralatom gebunden sein. Beispiele sind Nitro- und Nitritokomplexe sowie Cyanate (–OCN) und Isocyanate (–NCO) oder Thiocyanate (–SCN) und Isothiocyanate (–NCS).

Bei der Ionisationsisomerie werden ein Ligand aus der Koordinationssphäre und ein ionisch gebundenes Gegenion vertauscht. Beispiele sind das rote [Co(NH₃)₅(SO₄)]Br und das violette [Co(NH₃)₅Br]SO₄. Die Hydratationsisomerie ist ein Spezialfall, an dem Wassermoleküle als Liganden beteiligt sind. Beispiele sind dunkelgrünes [CrIII(H₂O)₄Cl₂]Cl · 2 H₂O, hellgrünes [CrIII(H₂O)₅Cl]Cl₂ · H₂O und violettes [CrIII(H₂O)₆]Cl₃. Bei der Koordinationsisomerie liegen Anion und Kation als Komplexe vor; die Liganden ihrer beiden Zentralatome können vertauscht sein.

Komplexe gleicher Zusammensetzung können außerdem verschiedene räumliche Strukturen besitzen. Cis-trans-Isomerie tritt bei planar-quadratischen und oktaedrischen, nicht aber bei tetraedrischen Komplexen auf. Bei drei gleichen Liganden in einem oktaedrischen Komplex unterscheidet man fac(iale) und mer(idionale) Isomere. Fehlt eine Drehspiegelachse, kann Enantiomerie auftreten. Anders als bei organischen Kohlenstoffverbindungen gibt es wegen Koordinationszahlen über 4 und wegen Chelatkomplexen keine allgemein einfache Regel. Beispielsweise ist cis-[Co(Br)₂(en)₂] optisch aktiv, die trans-Form dagegen nicht.

Bedeutung für Arzneistoffe

Stereoisomerie kann die Wirkung von Arzneistoffen entscheidend beeinflussen, weil viele Wirkstoffe mindestens ein Stereozentrum besitzen. Verschiedene Enantiomere können unterschiedliche pharmakodynamische Eigenschaften, also Wirkungen am Zielort, und pharmakokinetische Eigenschaften besitzen. Besonders wichtig ist, ob das Stereozentrum in dem Molekülbereich liegt, der mit einem Rezeptor wechselwirkt.

Häufig, aber nicht immer, trägt vor allem ein Enantiomer zur gewünschten Wirkung bei. Dieses heißt Eutomer. Das andere, das Distomer, kann ebenfalls beitragen, unwirksam oder schädlich beziehungsweise toxisch sein. Im letzten Fall kann es als 50%ige Verunreinigung eines racemischen Wirkstoffs betrachtet werden. Ein Racemat enthält beide Enantiomere zu gleichen Anteilen.

Thalidomid, der Wirkstoff von Contergan, wurde als Racemat verkauft. Die sedierende Wirkung wird dem (+)-(R)-Enantiomer, die fruchtschädigende Wirkung dem (−)-(S)-Enantiomer zugeschrieben.

Methylphenidat besitzt zwei Stereozentren und daher vier Konfigurationsisomere: die (2R,2′R)-, (2S,2′S)-, (2R,2′S)- und (2S,2′R)-Form. Bei der Synthese entstehen zwei Racemate. Arzneilich verwendet wird das Racemat der threo-Form, (2RS,2′RS)-Methylphenidat. Die pharmakologische Wirkung geht hauptsächlich auf D-(+)-Methylphenidat beziehungsweise (2R,2′R)-Methylphenidat zurück. Das in den USA und der Schweiz zugelassene Focalin® enthält nur dieses Stereoisomer und wirkt daher bereits in niedrigerer Dosierung.

Klassische chemische Synthesen erzeugen normalerweise Racemate. Für ein enantiomerenreines Endprodukt sind daher eine asymmetrische Synthese oder eine Racematspaltung zur Trennung der Enantiomere nötig. Durch Gentechnik oder Fermentation erzeugte pharmazeutische Wirkstoffe sind fast immer enantiomerenrein. Auch die Isolierung aus Naturstoffen, dem chiralen Pool, liefert in der Regel enantiomerenreine Produkte.

Historisch wurde Isomerie in den 1820er Jahren anhand von Silbercyanat (AgOCN) und Silberfulminat (AgONC) erkannt. Justus Liebig und Joseph Louis Gay-Lussac analysierten Silbercyanat 1822, Jöns Jakob Berzelius Silberfulminat 1823. Weitere Beispiele wie Ammoniumcyanat und Harnstoff zeigten, dass verschiedene Stoffe dieselbe quantitative Zusammensetzung haben können. Berzelius stellte 1832 auch für Trauben- und Weinsäure die gleiche elementare Zusammensetzung fest und prägte den Begriff Isomerie.