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Enantiomer
Diese Art der Isomerie wird auch als Chiralität (Händigkeit) bezeichnet. Zur Veranschaulichung der Spiegelbildlichkeit von Enantiomeren lassen sich Körperteile …
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Grundbegriff und Aufbau
Enantiomere sind zwei chemische Verbindungen, deren Teilchen sich wie Bild und Spiegelbild verhalten, aber nicht zur Deckung gebracht werden können. Sie heißen deshalb auch Spiegelbildisomere. Diese räumliche Eigenschaft wird Chiralität oder Händigkeit genannt und lässt sich mit rechter und linker Hand veranschaulichen. Milchsäure kommt beispielsweise in zwei solchen räumlichen Varianten vor.
Beide Enantiomere besitzen dieselbe Summenformel und dieselbe Verknüpfung der Atome, aber eine unterschiedliche räumliche Konfiguration. Sie gehören daher zu den Konfigurationsisomeren. Anders als Konformationsisomere können sie nicht durch bloße Drehung um Atombindungen ineinander überführt werden. Im einfachsten Fall enthält ein Molekül ein Stereozentrum, also ein Atom mit einer räumlich festgelegten Anordnung verschiedener Gruppen. Bei mehreren Stereozentren müssen für ein Enantiomerenpaar alle Zentren entgegengesetzt konfiguriert sein. Bei Diastereomeren ist dagegen mindestens ein Stereozentrum gleich und mindestens eines verschieden konfiguriert. Enantiomere treten theoretisch paarweise auf; in der Natur ist jedoch häufig nur eines nachweisbar.
Eigenschaften und Benennung
Enantiomere haben – abgesehen von ihrer optischen Aktivität – gleiche physikalische Eigenschaften, etwa gleiche Schmelz- und Siedepunkte, Dichte, Löslichkeit sowie IR- und Röntgenbeugungsspektren. Optische Aktivität bedeutet, dass ein Stoff die Polarisationsebene von linear polarisiertem Licht dreht. Ein Enantiomer dreht sie im Uhrzeigersinn und heißt rechtsdrehend, (+)-Form oder früher d-Form; sein Gegenstück dreht sie um den gleichen Betrag gegen den Uhrzeigersinn und heißt linksdrehend, (−)-Form oder früher l-Form. Der Drehsinn wird aus der Blickrichtung des Beobachters und nicht aus der Strahlrichtung angegeben.
Zur Beschreibung der absoluten Konfiguration dient die Cahn-Ingold-Prelog-Konvention, kurz CIP-Konvention oder R-S-Nomenklatur. Die vier Substituenten eines Stereozentrums werden nach ihrer Priorität als 1 > 2 > 3 > 4 geordnet. Der Substituent mit der niedrigsten Priorität wird unter die Bildebene gedreht. Verläuft die Folge 1–2–3 im Uhrzeigersinn, liegt die (R)-Konfiguration vor; verläuft sie gegen den Uhrzeigersinn, ist die Konfiguration (S).
Aus R oder S lässt sich die optische Drehrichtung nicht ableiten. So besitzt (S)-Alanin einen Drehwinkel α von +13,0° und (R)-Cystein einen Drehwinkel α von +7,9°; jeweils gilt c=2 in 5 N Salzsäure. Außerdem kann das Lösungsmittel den Drehsinn in einigen Fällen beeinflussen. Bei Zuckern und in begrenztem Umfang bei Aminosäuren wird in der Biochemie weiterhin die D,L-Nomenklatur der Fischer-Projektion verwendet.
In Arzneistoffnamen können Levo- oder Lev- die Levo-Form, Dex- oder Dextro- die Dextro-Form und Rac- oder Race- eine racemische Form kennzeichnen. Von der CIP-Nomenklatur abgeleitet können (S)-Enantiomere die Vorsilbe Es- und (R)-Enantiomere die Vorsilbe Ar- erhalten, wenn bereits ein Freiname für die racemische Substanz besteht.
Biologische Bedeutung
Viele biologisch wichtige Stoffe sind chiral, darunter Aminosäuren, Zucker, Enzyme und Rezeptoren. Fast alle natürlichen Aminosäuren liegen in der L-Form vor; bei natürlichen Zuckern ist die D-Form, etwa D-Glucose, deutlich vorherrschend. Da biologische Systeme selbst chiral sind, können sie zwei Enantiomere unterschiedlich erkennen. Das aktive Zentrum eines Enzyms nimmt häufig nur eines gut auf. Das andere reagiert langsamer oder gar nicht; dies wird durch das Schlüssel-Schloss-Prinzip und die Substratspezifität beschrieben.
Nach dem Dreipunkt-Interaktionskonzept kann ein Enantiomer an drei Stellen passend mit einem chiralen Rezeptor wechselwirken, während sein Spiegelbild nicht entsprechend passt. Deshalb können sich Enantiomere in Pharmakodynamik und Pharmakokinetik unterscheiden und werden in biologischen Systemen in der Regel unterschiedlich metabolisiert. Das Enantiomer mit höherer Aktivität oder Affinität heißt Eutomer, das weniger aktive Distomer.
Die Unterschiede können Geschmack, Geruch oder Arzneiwirkung betreffen:
- (S)-Valin schmeckt bitter, (R)-Valin süß.
- (S)-(+)-Carvon riecht nach Kümmel, (R)-(−)-Carvon nach Minze.
- Bei Betablockern wirkt das (S)-Enantiomer selektiv auf das Herz, das (R)-Enantiomer dagegen an den Zellmembranen des Auges.
- Beim Thalidomid wurde die fruchtschädigende Wirkung dem (S)-Enantiomer zugeschrieben, während das (R)-Enantiomer diese Wirkung nicht habe. Beide Formen wandeln sich im Körper jedoch innerhalb von etwa acht Stunden ineinander um, sie racemisieren. Daher verhindert die alleinige Einnahme von (R)-Thalidomid die Gefahr in der Praxis nicht.
Wegen solcher Unterschiede ist bei vielen Arzneistoffen eine hohe Enantiomerenreinheit wichtig. Angestrebt wird entweder eine enantioselektive Herstellung des gewünschten Enantiomers oder die Trennung eines Racemats. Das unerwünschte Enantiomer kann unwirksam, anders wirksam oder sogar toxisch sein.
Racemate und Enantiomerenreinheit
Ein Racemat ist ein 1:1-Gemisch der (+)- und (−)-Form eines Stoffes, beispielsweise (±)-Methionin, auch DL-Methionin oder (RS)-Methionin. Es ist optisch inaktiv und besitzt den Drehwinkel α = 0°, weil sich die entgegengesetzten Drehungen genau aufheben. Die optische Reinheit in Prozent ergibt sich aus dem Quotienten des gemessenen Drehwinkels und des maximalen Drehwinkels des reinen Enantiomers, multipliziert mit 100. Bei idealem Verhalten – ohne Wechselwirkungen der Enantiomere und bei Gültigkeit des Lambert-Beerschen Gesetzes – entspricht sie dem Enantiomerenüberschuss ee.
Der Enantiomerenüberschuss wird berechnet durch ee(%) = |R − S| / (R + S) · 100. Dabei stehen R und S für die Anteile der beiden Konfigurationen.
Der Schmelzpunkt eines Racemats unterscheidet sich gewöhnlich von dem der reinen Enantiomere. Bei einem racemischen Gemisch oder Konglomerat kristallisieren die (+)- und (−)-Form getrennt. Reines (+)- und reines (−)-Glutethimid schmelzen jeweils bei 102–103 °C, das racemische Gemisch (±)-Glutethimid dagegen bei 84 °C.
Bei einer racemischen Verbindung lagern sich (+)- und (−)-Moleküle bevorzugt gemeinsam an, sodass jeder Kristall gleich viele Moleküle beider Enantiomere enthält. Ihr Schmelzpunkt kann höher, gleich oder niedriger als derjenige der reinen Enantiomere sein. Reines enantiomeres Ibuprofen schmilzt bei 50–52 °C, racemisches Ibuprofen als racemische Verbindung dagegen bei 75–77,5 °C.
Herstellung und Arzneistoffe
Bei gewöhnlichen Synthesen chiraler Stoffe entstehen häufig beide Enantiomere im gleichen Verhältnis. Ihre nachträgliche Trennung ist aufwendig. Asymmetrische beziehungsweise enantioselektive Synthesen sollen bevorzugt oder gezielt ein Enantiomer erzeugen. Dafür werden chirale Hilfsreagenzien und Katalysatoren wie chirale Phosphane, Enzyme oder vorübergehend angebrachte Auxiliare verwendet. Eine weitere Möglichkeit ist die Überführung in Diastereomere durch einen enantiomerenreinen Substituenten wie (−)-Strychnin und deren anschließende Trennung, etwa durch Kristallisation oder Säulenchromatographie. Auch chirale Naturstoffe wie Aminosäuren, Kohlenhydrate, Terpene, Alkaloide und Steroide dienen als Ausgangsstoffe für enantiomerenreine Produkte.
Die moderne stereoselektive Synthese ermöglicht bei Arzneistoffen mit einem bis wenigen Chiralitätszentren häufig eine vollsynthetische Herstellung reiner Enantiomere. Wirkstoffe mit vielen Asymmetriezentren werden dagegen meist ausgehend von Naturstoffen teilsynthetisch hergestellt. Von 24 Arzneistoff-Neueinführungen zwischen 1999 und 2003 waren 15 reine Enantiomere; zwischen 2004 und 2008 waren es 20 von 25. Auch in den folgenden beiden Fünfjahreszeiträumen blieb ihr Anteil hoch.
Ein reines Enantiomer bietet jedoch nicht immer einen therapeutischen Vorteil gegenüber dem Racemat. Bei Dexibuprofen, dem (S)-Enantiomer von Ibuprofen, wird das (R)-Enantiomer nach der Aufnahme ohnehin rasch enzymatisch in die wirksame (S)-Form umgewandelt; beide Präparate werden laut Herstellerempfehlung gleich dosiert. Auch die Überlegenheit von Levodropropizin gegenüber seinem Racemat gilt als fragwürdig. Esomeprazol ist als Prodrug der achiralen Wirkform zwar wegen langsamerer enzymatischer Verstoffwechselung besser bioverfügbar als die (R)-Form von Omeprazol, seine therapeutische Relevanz wurde dennoch infrage gestellt. Escitalopram, Levocetirizin, Levobupivacain und Dexrazoxan gelten dagegen gegenüber den jeweiligen Vorgänger-Racematen als therapeutischer Fortschritt. Liegt das Chiralitätszentrum nicht im pharmakologisch aktiven Molekülbereich, etwa bei Gatifloxacin oder Nadifloxacin, kann die Verwendung des Racemats vertretbar sein.
