Systembiologie – einfach erklärt

Gegenstand und Ziel

Systembiologie ist ein Zweig der Biowissenschaften, der biologische Organismen als zusammenhängende Gesamtsysteme verstehen will. Sie wird auch Systeomik genannt; englische Bezeichnungen sind systems biology, integrative biology und predictive biology.

Sie untersucht nicht nur einzelne Gene oder Proteine zu einem bestimmten Zeitpunkt. Stattdessen betrachtet sie alle wichtigen Bestandteile eines Systems, ihre Wechselwirkungen und ihre Veränderungen im Zeitverlauf. Dazu gehören Ebenen vom Genom über das Proteom und Organellen bis zum Verhalten und zur Biomechanik des gesamten Organismus.

Ziel ist ein umfassendes, quantitatives Verständnis dynamischer Interaktionen: Wie beeinflussen sich die Bausteine eines biologischen Systems gegenseitig, und wie entsteht daraus das Verhalten des Systems als Ganzes? Die Ergebnisse sollen Vorhersagen ermöglichen, etwa darüber, wie ein biologischer Prozess auf Störungen reagiert. Dafür werden Komponenten, Interaktionen sowie Konzentrationen, Aufenthaltsorte und Zustände möglichst realistisch berücksichtigt.

Systembiologie verbindet Biologie mit Mathematik und Physik. Zentral ist ein wiederholter Austausch zwischen Experimenten im Labor und Modellierung im Computer. Die Zeit ist dabei besonders wichtig: Systembiologie untersucht Prozesse nicht nur als Momentaufnahme, sondern fragt, wie sie sich verändern. Da viele tausend Reaktanten gleichzeitig beobachtet werden, entsteht eine dynamischere Sicht auf Biologie als in klassischer Molekularbiologie oder Genetik.

Vorgehensweisen und Forschungsansätze

Ein systembiologisches Forschungsprojekt besteht aus wiederholten Zyklen:

Zunächst werden wesentliche Bestandteile eines Organismus erfasst, etwa Moleküle, ihre Interaktionen und ihre Bedeutung für die Regulation von Zellfunktionen.
Danach untersucht man Reaktionen auf Störungen. Beispiele sind die Deletion oder Überexpression von Genen, veränderte Wachstumsbedingungen oder die Stimulation durch Hormone.
Zusätzlich werden zeitliche und räumliche Eigenschaften von Zellen betrachtet, etwa Kompartimentierung, Vesikulartransport und die Dynamik einzelner Komponenten.
Die Daten werden in mathematische Modelle übersetzt. Diese Modelle helfen, Wissen zu überprüfen, Hypothesen aufzustellen und bei Bedarf anhand neuer Experimente zu verbessern.

Mit solchen Modellen kann vorhergesagt werden, wie sich ein System unter bestimmten Bedingungen verhält. Daraus können Strategien entstehen, Zellen zu manipulieren oder zu kontrollieren, beispielsweise für die Entwicklung neuer Medikamente.

Es gibt zwei grundlegende Ansätze. Beim Top-down-Ansatz beginnt die Forschung mit einer „Vogelperspektive“. In -omik-Bereichen wie Genomik, Proteomik, Transkriptomik oder Metabolomik werden zunächst mit Hochdurchsatzmethoden große Mengen experimenteller Daten erzeugt. Anschließend sucht man darin nach biologischen Mechanismen, formuliert Hypothesen und überprüft diese durch weitere Experimente.

Beim Bottom-up-Ansatz werden zunächst die Komponenten eines bereits bekannten Subsystems und ihre Wechselwirkungen detailliert beschrieben. Mathematische Modelle sollen daraus das Verhalten des Systems vorhersagen. Langfristig sollen verschiedene Stoffwechselwege zu einem Modell des ganzen Systems kombiniert werden; dies ist ein Ziel der synthetischen Biologie. Notwendig sind dafür genaue Daten zu kinetischen sowie physikalisch-chemischen Eigenschaften, Reaktionen auf äußere Reize, detaillierte Computermodelle und Werkzeuge zur Darstellung und Analyse der Modelle.

Mathematik, Modelle und Entwicklung des Fachs

Die Grundlage beider Ansätze sind Differenzialgleichungen. Sie beschreiben, wie sich ein biologisches Phänomen zu einem Zeitpunkt t verändert. Ein Beispiel ist das Hodgkin-Huxley-Modell einer Nervenzelle. Darin hängt die Änderung des Membranpotenzials V unter anderem von den Ionenströmen von Kalium und Natrium ab:

C \cdot \frac{\mathrm{d}V}{\mathrm{d}t}=I_{\mathrm{ext}}-I_{\mathrm{K}}-I_{\mathrm{Na}}-I_{\mathrm{L}}

Als frühe systemische Ansätze gelten die Lotka-Volterra-Gleichung von 1931, die Allgemeine Systemtheorie von Ludwig von Bertalanffy sowie Arbeiten von Norbert Wiener ab 1948. Alan Lloyd Hodgkin und Andrew Fielding Huxley legten 1952 mit ihrem mathematischen Nervenzellmodell Grundlagen für Simulationen von Lebensprozessen durch Differenzialgleichungen. Denis Noble stellte 1960 ein mathematisches Modell eines schlagenden Herzens vor, mit dem Medikamente und Defibrillationsgeräte am Computer getestet werden können.

Um die Jahrtausendwende erhielt die Systembiologie starken Auftrieb: Hochdurchsatztechnologien ermöglichten Messungen von Genexpression, Proteinexpression und Protein-Protein-Interaktionen. Zusammen mit dem Abschluss des Humangenomprojekts entstanden sehr große Datenmengen, etwa zu drei Milliarden Basenpaaren und über einer Million Proteinen pro Zelle. Da nicht alle denkbaren Experimente im Labor möglich sind, wurde die Computermodellierung wichtig, um erfolgversprechende Forschungsansätze auszuwählen. Die gemeinsame Nutzung großer Datenmengen über das Internet unterstützte internationale Zusammenarbeit.

Beispiele

Bei bakteriellen Signalnetzwerken untersuchten Markus Kollman und Kollegen 2005 Escherichia coli. Durch die Verbindung von Experimenten und Computermodellierung zeigten sie, dass das Bakterium ein kleinstmögliches, zugleich ausreichend robustes chemotaktisches System besitzt. Chemotaxis bedeutet hier die gerichtete Reaktion auf chemische Reize. Das System erlaubt eine präzise Antwort und hält zugleich die Kosten für den Organismus gering.

Ein weiteres Beispiel ist die Verteilung von Haarfollikeln. Sick und Kollegen verwendeten ein Reaction-Diffusion-Modell, also ein Modell, das Reaktionen und räumliche Verbreitung von Stoffen verbindet. Sie zeigten, dass das Protein WNK und sein Inhibitor DKK die Dichte von Haarfollikeln erhöhen können. Weitere Signaltransduktionswege sind ebenfalls am Verteilungsmuster beteiligt.

Beim JAK-STAT-Signalweg modellierten Swameye I. und Kollegen das Verhalten von STAT5. Der Signalweg ist unter anderem an Rezeptoren auf der Zelloberfläche beteiligt, beispielsweise am Rezeptor für Epo. Das Modell sagte voraus, dass STAT5 periodisch zwischen Zellkern und Zytoplasma transportiert wird, obwohl dies experimentell nicht direkt messbar war. Später zeigten Böhm M. E. und Kollegen mit mathematischer Modellierung, dass die Isoformen STAT5A und STAT5B zufällig Homo- und Heterodimere bilden und nach ihrer Translokation unterschiedlich lange im Zellkern verbleiben.

Förderung und Kritik

Die EU fördert Systembiologie im 6. und 7. Rahmenprogramm. In Deutschland fördert das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) die Systembiologie seit 2004 durch HepatoSys, das Kompetenznetz Systembiologie des Hepatozyten. Seit Januar 2007 gehört dazu das Programm FORSYS mit vier Zentren in Freiburg im Breisgau, Heidelberg, Potsdam und Magdeburg. Ebenfalls seit 2007 fördert die Helmholtz-Gemeinschaft die „Helmholtz-Allianz Systembiologie“, die vor allem Ursachen komplexer Erkrankungen erforscht.

SysMO ist eine transnationale Initiative für die Systembiologie einzelliger Mikroorganismen. Beteiligt sind Forschungsgruppen aus Österreich, Deutschland, Norwegen, Spanien, den Niederlanden, Großbritannien, Tschechien, Frankreich und der Schweiz.

Kritik formulierte der Nobelpreisträger und Biologe Sydney Brenner. Er bezeichnete das Fachgebiet als „low input, high throughput, no output science.“