Freie Leichtketten

Grundlagen und Aufbau

Freie Leichtketten (FLC, englisch Free Light Chain) sind ungebundene leichte Ketten von Immunglobulinen, also Antikörpern. Immunglobuline werden von Plasmazellen gebildet, die zum Immunsystem gehören und sich aus B-Lymphozyten beziehungsweise hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark entwickeln. Ein vollständiges Immunglobulin besteht aus zwei identischen schweren und zwei identischen leichten Ketten. Bei den schweren Ketten gibt es die fünf Isotypen G, A, M, D und E, bei den leichten Ketten die zwei Isotypen Kappa (κ) und Lambda (λ).

Leichtketten werden bei jedem Menschen im Überschuss hergestellt. Der nicht in Antikörper eingebundene Anteil wird als freie Leichtketten ins Blut abgegeben. Ihre natürliche Funktion ist weitgehend ungeklärt und Gegenstand aktueller Forschung.

Formen und Konzentrationen im Blut

Im Blut gesunder Menschen kommen neben den in Immunglobulinen gebundenen leichten Ketten geringe Mengen freier Leichtketten vor. Als Normalwerte werden für κ 3,30–19,40 mg/l und für λ 5,71–26,30 mg/l angegeben.

Freies κ liegt als Monomer vor, also als einzelnes Molekül mit einer Masse von etwa 25 Kilodalton (kDa). Freies λ bildet dagegen überwiegend ein Dimer aus zwei verbundenen Molekülen mit insgesamt etwa 50 kDa. Plasmazellen produzieren κ und λ zunächst im Verhältnis 2:1. Wegen ihrer unterschiedlichen Verarbeitung durch die Niere entspricht dieses Produktionsverhältnis jedoch nicht dem Verhältnis ihrer Konzentrationen im Blut.

Filtration und Abbau

Freie Leichtketten werden wegen ihrer geringen Größe von den Nieren gefiltert. Jede menschliche Niere besteht aus ungefähr einer Million Nephronen; ein Nephron ist die Filtrationseinheit der Niere. Das kleinere, monomere κ wird etwa dreimal schneller filtriert und aus dem Blut entfernt als das überwiegend dimere λ. Deshalb befindet sich im Blut mehr freies λ als freies κ: Das Produktionsverhältnis κ:λ von 2:1 kehrt sich dort auf ungefähr 1:2 um. Die κ/λ-Ratio beträgt im Mittel 0,63; ihr normaler Bereich im Serum liegt zwischen 0,26 und 1,65.

Die Halbwertszeit, also die Zeit, in der sich die vorhandene Menge halbiert, beträgt für freie Leichtketten insgesamt 2–6 Stunden: bei κ 2–3 Stunden und bei λ 4–6 Stunden. Zum Vergleich hat das intakte Immunglobulin IgG eine Halbwertszeit von bis zu 20 Tagen. Mit einer Masse von 150.000 Dalton ist IgG zu groß für die Poren der Niere und wird deshalb nicht auf diese Weise filtriert.

Nach der Filtration durch die Glomeruli gelangen freie Leichtketten in den proximalen Tubulus. Dort werden sie von Tubuluszellen wieder aufgenommen (reabsorbiert) und metabolisiert. Dadurch verhindert der Körper größere Proteinverluste über den Urin. Ein gesunder Mensch produziert täglich etwa 500 mg freie Leichtketten, die vollständig filtriert und reabsorbiert werden. Eine intakte Niere kann täglich 10–30 g Eiweiß reabsorbieren. Daher enthält der Urin gesunder Menschen keine oder nur verschwindend geringe Mengen freier Leichtketten. Erst bei einem starken Konzentrationsanstieg kann die Aufnahmekapazität überschritten werden. Dann treten freie Leichtketten im Urin auf; dies wird als Überlaufproteinurie beziehungsweise Proteinurie bezeichnet.

Bedeutung bei Erkrankungen

Bei monoklonalen Gammopathien vermehren sich krankhaft veränderte Plasmazellen unkontrolliert. Sie sind monoklonal, also genetisch beziehungsweise hinsichtlich ihrer Abstammung gleichartig, weil sie aus derselben Ursprungszelle hervorgegangen sind. Zu diesen Erkrankungen gehören unter anderem Multiples Myelom, Plasmozytom, Morbus Waldenström, AL-Amyloidose, Leichtketten-Speicherkrankheit (Light Chain Deposition Disease), Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und Monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz (MGRS).

Bei den meisten monoklonalen Gammopathien werden große Mengen monoklonaler Proteine gebildet: vollständige monoklonale Immunglobuline, monoklonale freie Leichtketten oder beide Formen. Beim Leichtkettenmyelom sind freie Leichtketten das einzige Tumorprodukt. Insgesamt treten sie bei 85–95 % aller Myelomformen zumindest zusätzlich als Tumorprodukt auf. Nur in 5–10 % der Fälle lassen sich ausschließlich intakte Immunglobuline ohne freie Leichtketten als Tumorprodukt nachweisen.

Freie Leichtketten können als Tumormarker dienen. Ihre Konzentration im Serum und die κ/λ-Ratio werden zur Diagnose, zur Abschätzung des Fortschreitungsrisikos, zur Kontrolle des Therapieerfolgs und zum Erkennen eines Rezidivs beziehungsweise Relapse genutzt. Die κ/λ-Ratio liefert Hinweise auf die Klonalität einer Erkrankung. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit reagieren die Messwerte innerhalb weniger Stunden auf Änderungen von Tumormasse und Tumoraktivität. Dadurch eignen sie sich besonders zur zeitnahen Verlaufs- und Therapiekontrolle aller monoklonalen Gammopathien mit Beteiligung freier Leichtketten.

Konzentrationsänderungen besitzen außerdem prognostische Bedeutung beim Multiplen Myelom und bei der AL-Amyloidose. Bei MGUS ist die κ/λ-Ratio ein Kriterium der Risikobeurteilung. Abnormale Werte können auf eine bevorstehende oder im Vergleich zu Patienten mit normalen Werten frühere Krankheitsprogression hinweisen.

Messung im Labor

Freie Leichtketten werden mit Immunassays aus Serumproben bestimmt. Diese Untersuchung gilt seit annähernd 20 Jahren als Methode der Wahl und hat die früher häufig verwendete Urinprobe weitgehend ersetzt. Gegenüber elektrophoretischen Verfahren wie Serumeiweißelektrophorese und Immunfixationselektrophorese sowie gegenüber der Messung der Gesamt-Leichtketten besitzen die Immunassays eine deutlich höhere Sensitivität und eine hohe Spezifität. Sensitivität bezeichnet hier die Fähigkeit, auch geringe beziehungsweise tatsächlich vorhandene Mengen zuverlässig zu erkennen; Spezifität bedeutet die gezielte Erfassung der gesuchten freien Leichtketten.

Die Serumbestimmung verbessert Diagnose, Therapieüberwachung und Verlaufskontrolle vieler monoklonaler Gammopathien und wurde in nationale und internationale Leitlinien aufgenommen. Hämatologische Leitlinien beziehen sich dabei auf den sogenannten Freelite-Test. Ergebnisse verschiedener Hersteller sind nicht direkt vergleichbar. Unterschiede in Zusammensetzung und analytischen Eigenschaften der Tests führen besonders bei krankhaft veränderten Proben zu voneinander abweichenden Messwerten.