Natrium-Kalium-Pumpe

Grundprinzip und Bedeutung

Die Natrium-Kalium-ATPase, genauer Na+/K+-ATPase, wird auch Natrium-Kalium-Pumpe oder Natriumpumpe genannt. Sie ist ein Transmembranprotein, also ein Protein, das in der Zellmembran verankert ist und diese durchspannt. Als Enzym spaltet sie ATP unter Verbrauch von Wasser; diese ATP-Hydrolyse liefert Energie. Mit dieser Energie transportiert die Pumpe Natrium-Ionen (Na+) aus der Zelle und Kalium-Ionen (K+) in die Zelle, jeweils gegen ihre elektrochemischen Gradienten.

Die Reaktion kann zusammengefasst werden als: ATP + H2O + 3 Na+ innen + 2 K+ außen → ADP + Phosphat + 3 Na+ außen + 2 K+ innen. Pro gespaltenem ATP werden also drei Natrium-Ionen nach außen und zwei Kalium-Ionen nach innen bewegt. Dadurch wird dem Zellinneren insgesamt eine positive Ladung entzogen. Der Transport ist damit elektrogen, das heißt, er beeinflusst die elektrische Ladungsverteilung an der Zellmembran.

Die Pumpe ist besonders wichtig für das Ruhemembranpotential, also die elektrische Spannung über der Zellmembran in ruhenden Zellen. Dieses Potential ist für Nerven- und Muskelzellen besonders bedeutsam. Die Pumpe allein erzeugt es aber nicht vollständig; auch die hohe Durchlässigkeit der Zellmembran für K+ durch Kalium-Kanäle und die geringe Durchlässigkeit für Na+ während des Ruhemembranpotentials sind dafür notwendig.

Aufbau des Proteins

Nach der TCDB-Klassifikation für Membrantransport-Proteine gehört die Natrium-Kalium-Pumpe zur Familie der P-Typ-ATPasen (Typ 2). P-Typ-ATPasen sind ATP-verbrauchende Transportproteine, die während ihres Reaktionszyklus vorübergehend phosphoryliert werden, also eine Phosphatgruppe aufnehmen.

Das funktionsfähige Enzym besteht aus je einer α- und einer β-Protein-Untereinheit. Die α-Untereinheit ist die katalytische Einheit. Sie besitzt 10 Transmembrandurchgänge, die durch intra- und extrazelluläre Schleifen verbunden sind. Sie hydrolysiert ATP, wird im großen cytoplasmatischen M4-M5-Loop phosphoryliert und transportiert die Natrium- und Kalium-Ionen. Von der α-Untereinheit sind vier Isoformen bekannt: α1 bis α4.

Die β-Untereinheit ist ein Typ-II-Glycoprotein mit einem einzelnen Membrandurchgang. Sie liegt im funktionsfähigen Enzym in der Nähe der Transmembrandurchgänge M7 und M10 der α-Untereinheit. Während der Reifung des Proteins wirkt sie als molekulares Chaperon: Sie unterstützt die korrekte Faltung und den Einbau der α-Untereinheit in die Membran und schützt sie vor Abbau. Außerdem beeinflusst sie, wie stark die α-Untereinheit Natrium- und Kalium-Ionen bindet. Von der β-Untereinheit sind β1, β2, β3 und βm bekannt.

Ein drittes Molekül wurde früher als γ-Untereinheit bezeichnet. Es gehört zur Protein-Familie FXYD. Es kann die Affinität der Pumpe für Natrium-Ionen, Kalium-Ionen und ATP verändern und zur Stabilisierung des Enzyms beitragen. Für ein funktionsfähiges Enzym ist es aber nicht notwendig.

Die Na+/K+-ATPase kommt in verschiedenen Kombinationen von α- und β-Isoformen vor. Diese unterscheiden sich in Verteilung, Funktion und Empfindlichkeit gegenüber Herzglykosiden. Der α1-Isoenzymtyp kommt in allen menschlichen Zellen vor, α2- und α3-Typen finden sich in Nervenzellen und Herzmuskelzellen. Seltene Mutationen in den Genen ATP1A2 und ATP1A3 können zu erblicher Migräne, Alternierender Hemiplegie der Kindheit (AHC) und Dystonie führen.

Funktion im Zellstoffwechsel

Die Natrium-Kalium-Pumpe arbeitet als Antiporter. Antiport bedeutet, dass zwei Stoffe in entgegengesetzte Richtungen über eine Membran transportiert werden. Hier werden 3 Na+ nach außen und 2 K+ nach innen transportiert. Dieser Vorgang läuft gegen die jeweiligen Konzentrationsgefälle und insgesamt gegen das elektrische Ruhemembranpotential. Deshalb ist er aktiver Transport und benötigt Energie von außen, die durch ATP-Hydrolyse bereitgestellt wird.

In Zellen sind Natrium und Kalium ungleich verteilt. Die Na+-Konzentration im Zellinneren ist gering und liegt bei 7–11 mmol/l. Die K+-Konzentration im Zellinneren ist hoch und liegt bei 120–150 mmol/l. Dieser lebenswichtige Konzentrationsgradient wird einerseits durch Kalium-Kanäle und andererseits durch die elektrogene Natrium-Kalium-ATPase aufrechterhalten.

Der Gradient ist wichtig, weil er viele weitere Zellvorgänge beeinflusst. Im Artikel wird besonders der Zusammenhang mit dem elektrischen Ruhemembranpotential hervorgehoben. Gerade Nerven- und Muskelzellen sind darauf angewiesen, weil ihre Funktion von elektrischen Spannungsänderungen an der Zellmembran abhängt.

Ablauf des Pumpmechanismus

ATP-Hydrolyse und Na+/K+-Transport sind strikt gekoppelt. Für jedes Molekül ATP werden drei Na+-Ionen nach außen und zwei K+-Ionen nach innen transportiert. Weil dabei netto eine positive Ladung aus dem Zellinneren entfernt wird, trägt der Vorgang zur elektrischen Ladungsverteilung über der Membran bei.

Der Pumpvorgang beruht auf Konformationsänderungen. Eine Konformationsänderung ist eine Änderung der räumlichen Form eines Proteins. Diese Änderungen werden durch die Phosphorylierung eines Aspartat-Restes der α-Untereinheit ausgelöst. Zunächst bindet und schließt die Pumpe drei Na+-Ionen ein. Anschließend werden diese nach außen abgegeben.

Die Abgabe der Natrium-Ionen erfolgt im Austausch gegen zwei K+-Ionen. Wenn Kalium bindet, wird eine Phosphatase aktiviert. Eine Phosphatase ist ein Enzym oder eine enzymatische Funktion, die eine Phosphatgruppe entfernt. Dadurch wird der Aspartat-Rest wieder dephosphoryliert. Die Pumpe kehrt in ihren Ausgangszustand zurück und kann einen neuen Transportzyklus beginnen.

Einfluss von Herzglykosiden

Herzglykoside sind Stoffe, die die Natrium-Kalium-Pumpe beeinflussen und dadurch die Herzmuskelkontraktion verändern können. Dazu gehören Glykoside der Digitalis-Gruppe, nämlich Digoxin, Digitoxin und dessen Aglykon Digitoxigenin, sowie Stoffe aus der Gruppe der Strophanthusgewächse, nämlich g-Strophanthin (englisches Synonym: Ouabain) und k-Strophanthin. Letztere blockieren die Pumpe laut Artikel nur in hohen Konzentrationen.

Diese Stoffe blockieren die K+-Konformation der ATPase noch im phosphorylierten Zustand und hemmen damit den Ionentransport. Dadurch steigt indirekt die intrazelluläre Ca2+-Konzentration. Der Grund ist, dass der Natrium-Calcium-Austauscher nach dem Antiport-Prinzip vom Na+-Konzentrationsgradienten abhängt. Wird dieser Gradient kleiner, verbleibt mehr Ca2+ in der Muskelzelle, wodurch sich deren Kontraktion verstärkt.

Der Artikel nennt dabei ein Problem: Herzmuskelzellen von Menschen mit Herzinsuffizienz enthalten bereits zu viel Calcium (calcium overload), was die Kontraktilität mindert. Daher war es bis vor kurzem unverständlich, warum eine weitere Erhöhung des zellulären Calcium-Gehalts die Kontraktilität steigern kann. Als mögliche Erklärung wird eine Hypothese genannt: Die α2- und α3-Isoformen der Natrium-Kalium-Pumpen könnten zusammen mit Natrium-Calcium-Austauschern direkt über Ausläufern des Calcium-Speichers der Zelle, des Sarkoplasmatischen Retikulums, lokalisiert sein. Diese funktionelle Einheit heißt Plasmerosom. Durch die Hemmung nur weniger Pumpen könnten lokale Natrium- und Calcium-Konzentrationen steigen, ohne die Gesamt-Konzentrationen der Zelle wesentlich zu verändern. Plasmerosome wurden in Nervenzellen und Arterien-Muskelzellen nachgewiesen und sind wahrscheinlich auch in Skelett- und Herzmuskelzellen vorhanden.

g-Strophanthin wird als endogenes Herzglykosid beschrieben, das bei Säugetieren von der Nebennierenrinde produziert wird. Endogene Synthese, orale Einnahme oder niedrig dosierte, langsame intravenöse Gabe führen nur zu geringen Plasmakonzentrationen. Diese können zunächst die Natrium-Kalium-Pumpe stimulieren und dadurch den zellulären Natrium- und Calcium-Gehalt reduzieren. Das kann zu einem negativ inotropen Effekt wie bei einem Nitro-Präparat oder auch zu einem positiv inotropen Effekt führen, wahrscheinlich abhängig von der Ausgangslage der Calcium-Konzentration der Herzmuskelzellen. Auch k-Strophanthin kann die Na-K-Pumpe stimulieren, Digoxin dagegen nicht. Der Artikel erklärt damit die gegensätzliche Wirkung von Strophanthin und Digoxin bei Angina Pectoris: Strophanthin wirkt positiv auf EKG und Anfallshäufigkeit, Digoxin dagegen negativ.

Weitere Einflüsse und Entdeckung

Die Na+/K+-ATPase wurde 1957 vom dänischen Mediziner Jens Christian Skou entdeckt. 1997 erhielt Skou den Nobelpreis für Chemie „für die Entdeckung des ionentransportierenden Enzyms Natrium-Kalium-ATPase“.

Neben Digitalis können auch andere Stoffe die Natrium-Kalium-ATPase beeinflussen. Eine Hemmung kann außer durch Digitalis auch durch Ouabain stattfinden. Umgekehrt können Insulin und Adrenalin den Transporter aktivieren.

Die Aktivierung durch Insulin wird im klinischen Alltag bei Hyperkaliämie genutzt. Hyperkaliämie bedeutet, dass zu viel Kalium im Blut vorhanden ist. Durch die Gabe von Insulin zusammen mit Glucose wird die Aktivität der Natrium-Kalium-ATPase gesteigert. Dadurch wird extrazelluläres Kalium in die Zellen verschoben. Dieser Effekt hilft aber nur kurzfristig, weil das Kalium nur in den Intrazellulärraum verlagert wird und nach einiger Zeit wieder ins Blut gelangen kann.