Mitragynin

Einordnung und Eigenschaften

Mitragynin ist ein Naturstoff aus der Kratom-Pflanze Mitragyna speciosa. Es gehört zu den Mitragyna-Alkaloiden, genauer zu den Monoterpenoid-Indolalkaloiden des Corynantheidin-Strukturtyps. Nach peroraler, also über den Mund erfolgender Aufnahme wirkt es beim Menschen zumindest teilweise als Prodrug: Erst durch die Umwandlung in die Metaboliten 7-Hydroxymitragynin und Pseudoindoxylmitragynin entsteht seine Wirkung als atypisches Opioid. Ein Metabolit ist ein Stoff, der beim Umbau eines anderen Stoffes im Körper entsteht.

Mitragynin hat die Summenformel C23H30N2O4 und eine molare Masse von 398,50 g·mol−1. Es ist ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 102–106 °C, einem Siedepunkt von 230–240 °C bei 5 mm Druck und einem pKS-Wert von 8,1. In Wasser ist es wenig löslich, in Ethanol, Chloroform und Essigsäure dagegen löslich, wobei für Essigsäure eine Zersetzung angegeben ist. Eine GHS-Gefahrstoffeinstufung ist nicht verfügbar.

Vorkommen in Kratom

Die höchsten Mitragynin-Konzentrationen finden sich in ausgewachsenen Blättern adulter Kratombäume. Nach bisherigen Analysen macht der Stoff typischerweise 0,5–2 % der Blatttrockenmasse und bis zu 66 % des gesamten Alkaloidgehalts aus. Nachgewiesen wurde Mitragynin nur in Mitragyna speciosa.

Der Gehalt hängt unter anderem von Standort und Klima, Baumalter, Jahreszeit und Saison ab. Verarbeitete Handelsprodukte weisen deshalb eine große Spannweite auf. Eine Untersuchung von 2019 ermittelte in zerkleinertem Blattmaterial und Extrakten Gehalte von 5 % bis knapp 40 % Mitragynin.

In der Natur kommt nur (−)-Mitragynin vor; (+)-Mitragynin wurde dort nicht nachgewiesen. Natürliche Diastereomere – Verbindungen mit gleicher Verknüpfung der Atome, aber unterschiedlicher räumlicher Anordnung – sind Speciogynin, Speciociliatin und Mitraciliatin.

Wirkung, Wechselwirkungen und Risiken

Natürliches E-Mitragynin besitzt nach peroraler Aufnahme eine Bioverfügbarkeit von 20–30 % bei Ratten und 70 % bei Hunden. Bioverfügbarkeit bezeichnet den Anteil, der dem Körper für seine Wirkung zur Verfügung steht. Dass die perorale Wirkung stärker als nach subkutaner oder intravenöser Gabe ist, wird auf einen ausgeprägten First-Pass-Effekt zurückgeführt, also auf die erste Umwandlung insbesondere während der Passage durch die Leber. Die Angaben zur Bindung an Plasmaproteine liegen zwischen 85 und 97 %. Der Stoff gelangt sehr gut ins Gehirn; auch isomeres (Z)-Mitragynin ist wirksam.

Die Laborbefunde zur Wirkung an Opioidrezeptoren hängen von untersuchter Spezies und Testverfahren ab. Nach Váradi und Mitarbeitern ist Mitragynin am menschlichen μ-Opioidrezeptor MOR1 ein mäßig affiner Partialagonist: Es aktiviert den Rezeptor nur teilweise und erreicht ein Emax von 65 % bezogen auf DAMGO. Die Signalübertragung erfolgt funktionell selektiv über den G-Protein-Weg, ohne Bindung an β-Arrestin 2. Am κ-Opioidrezeptor KOR wirkt Mitragynin als moderat-affiner Antagonist, blockiert den Rezeptor also.

Mitragynin hemmt das Enzym Cytochrom P450 2D6 reversibel und stark (IC50 2,2 μM). Obwohl CYP2D6 nur 2–5 % der Cytochrom-P450-Enzyme ausmacht, baut es nahezu 25 % der gebräuchlichen Arzneistoffe ab. Daher sind unerwünschte Wechselwirkungen möglich; Mischkonsum mit Kratom kann gesundheitlich riskant sein.

Außerdem hemmt Mitragynin GIRK- und hERG-Kanäle; für hERG wird eine IC50 von 1,6 μM genannt. Die hERG-Hemmung entsteht sowohl direkt durch Einschränkung der Kanalfunktion als auch indirekt durch geringere Expression. Die Risiken beider Kanalblockaden können sich addieren. Eine hERG-Hemmung kann das QT-Intervall des Herzens verlängern und ventrikuläre Arrhythmien auslösen. Hohe Dosen, besonders bei chronischer Anwendung, können daher ein Torsade-de-pointes-Syndrom begünstigen.

Rhesusaffen zeigten nach 46 mg/kg peroral keine Verhaltensauffälligkeiten. Die für klassische Opioide wie Morphin oder Fentanyl typische, bei Überdosierung tödliche Atemdepression wird auch bei höheren Dosen nicht oder nur sehr schwach ausgelöst. Präklinisch zeigte Mitragynin kein Suchtpotenzial und verringerte die Selbstverabreichung von Morphin. Warum typische Opioidnebenwirkungen relativ selten sind, war 2020 dennoch unbekannt; die zuvor angenommene Erklärung durch funktionelle Selektivität ist nicht belegt.

2024 wurde eine tödliche Mono-Intoxikation mit Kratom berichtet. Frühere Todesfälle mit post mortem nachgewiesenem Mitragynin standen meist zugleich mit anderen Wirkstoffen wie klassischen Opioiden, Sedativa oder Alkohol in Zusammenhang.

Abbau im Körper und Bildung in der Pflanze

Im Körper wird Mitragynin durch enzymatische Hydroxylierung unter anderem in das stärker schmerzlindernde 7-Hydroxymitragynin umgewandelt. Beim Menschen entsteht daraus anschließend Pseudoindoxylmitragynin. In der ersten Abbauphase wird Mitragynin außerdem an den Positionen C9, C16 und C17 O-demethyliert, wobei Methoxygruppen verändert werden.

Die Biosynthese in der Pflanze war 2011 nicht im Detail geklärt, verläuft aber vermutlich ähnlich wie bei verwandten Alkaloiden. Zunächst entsteht durch Decarboxylierung von Tryptophan das Tryptamin. Dieses kondensiert in einer Mannich-Reaktion mit dem Monoterpen-Aldehyd Secologanin zu Strictosidin. Strictosidin reagiert anschließend zum Geissoschizin.